Skeletal and extra-skeletal characteristics of WNT1 osteoporosis

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4261-0
Julkaisun nimi: Skeletal and extra-skeletal characteristics of WNT1 osteoporosis
Tekijä: Mäkitie, Riikka
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Kliininen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Genetic factors are of key importance in governing bone health and usually determine an individual’s skeletal characteristics in a complex and polygenic manner. Recent research has, however, identified several monogenic forms of bone diseases where the deleterious molecular changes in one gene overrule and lead to a distinct skeletal pathology. In 2013, our research group showed that a heterozygous mutation in WNT1 leads to severe, early-onset dominantly inherited osteoporosis. Although many other families with WNT1-related skeletal fragility have since then been identified worldwide, much of the molecular and clinical features of WNT1 osteoporosis remain unclear. This study aimed to define the main clinical skeletal and extra-skeletal characteristics of WNT1 osteoporosis in children and adults. The cohort comprised affected individuals from two Finnish families with the same heterozygous missense mutation c.652T>G (p.Cys218Gly) in WNT1. As healthy controls, we recruited mutation-negative members from the same families. We evaluated their skeletal and extra-skeletal characteristics with biochemistry, radiography, magnetic resonance imaging (MRI), and dual-energy X-ray absorptiometry. Bone and bone marrow biopsies were further evaluated with histomorphometry, immunohistochemistry, and microscopy for detailed architectural, cellular, and molecular changes. We also evaluated serum concentrations of circulating microRNAs with qPCR. Clinical evaluation of mutation-positive individuals showed that mutated WNT1 leads to significant, early-onset and progressive skeletal pathology. Affected young individuals exhibited abnormal bone shaping, low bone mineral density and multiple peripheral fractures already in childhood. Vertebral compression fractures were apparent and prevalent in the over 50-year-old subjects, causing exaggerated kyphosis and loss in adult height. Bone biopsies showed inactive bone cells, low bone turnover and altered osteocyte protein expression. The mutated WNT1 also led to several extra-skeletal changes, such as deteriorated cartilaginous structures in spine and increased reticulin formation in bone marrow. Lastly, serum qPCR analysis revealed a unique microRNA profile in mutation-positive subjects. Although variable in its phenotypic features, individuals with a pathogenic, heterozygous WNT1 mutation are affected by severe skeletal morbidity. Based on our findings, WNT1 osteoporosis is characterized by multiple peripheral fractures and abnormalities in long bone shape already in childhood. Progressive loss in bone mineral leads to osteoporosis and prevalent thoracic compression fractures by early adulthood. The WNT1 mutation can also lead to various extra-skeletal changes and comorbidities such as in cartilaginous tissues and the bone marrow. The differentially expressed microRNAs could serve as potential new biomarkers in diagnosing and monitoring clinical course and treatment response in WNT1 mutation-positive subjects. Questions concerning effective treatment of WNT1 osteoporosis remain unanswered and warrant future studies.Luuston terveys on vahvasti perinnöllinen ja lukuisten geneettisten tekijöiden säätelemä ominaisuus. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tunnistettu myös useita niin kutsuttuja monogeenisiä luustosairauksien muotoja, joissa yhden luuston kannalta merkittävän geenin virhe yksinään johtaa poikkeavaan luun aineenvaihduntaan tai rakenteeseen. Vuonna 2013 tutkimusryhmämme kuvasi WNT1-geenin virheiden johtavan vaikeaan, varhain alkavaan ja vallitsevasti periytyvään osteoporoosin. Vaikka WNT1 osteoporoosia on sittemmin tunnistettu useissa perheissä maailmalla, monet sairauden kliinisistä ja solutason piirteistä ovat edelleen tunnistamatta. Tutkimuksemme tarkoitus oli kuvata WNT1 osteoporoosin tärkeimmät kliiniset luuston ja luuston ulkopuolisten kudosten piirteet lapsilla ja aikuisilla. Tutkimuskohortti koostui mutaatiopositiivisista henkilöistä (naisia ja miehiä, ikäjakauma 11–79 vuotta) kahdesta suuresta suomalaissuvusta, joissa esiintyy WNT1-geenin heterotsygoottisen pistemutaation c.652T>G (p.Cys218Gly) aiheuttamaa osteoporoosia. Verrokkiryhmä koostui sukujen terveistä henkilöistä, joilla ei ollut WNT1-geenin mutaatiota. Tutkimme luuston ja luukudoksen ulkopuolisia piirteitä verikokeiden, röntgentutkimusten, magneettikuvausten, luustontiheysmittausten ja luuydinnäytteiden avulla. Luukudoksen solu- ja molekulaarisia muutoksia tutkimme tarkemmin luubiopsioiden histomorfometrialla ja immunohistokemialla. Lisäksi tutkimme verinäytteistä seerumin mikroRNA-tasoja. Kliiniset tutkimuksemme osoittivat, että WNT1-geenivirhe johtaa merkittäviin, varhain alkaviin ja iän myötä eteneviin luuston poikkeavuuksiin. Mutaatiopositiivisilla lapsilla ilmeni luiden hentoutta, alentunutta luustontiheyttä ja useita raajojen luunmurtumia jo varhaisella iällä. Nikamamurtumat ilmenivät yleisinä 50-ikävuotta täyttäneillä, johtaen korostuneeseen etukumaraan ryhtiin ja aikuispituuden menetykseen. Luubiopsioissa todettiin vähäinen määrä aktiivisia luusoluja ja hidastunut luun aineenvaihdunta sekä poikkeava osteosyyttisolujen proteiiniekspressio. Lisäksi havaitsimme WNT1-mutaation aiheuttavan muutoksia myös muissa kudoksissa, kuten selkärangan rustoisten rakenteiden ennenaikaista tuhoutumista ja luuytimen lisääntynyttä sidekudossäikeistöä. Lopuksi totesimme mutaatiopositiivisten henkilöiden seerumin mikroRNA-pitoisuuksien olevan erilainen kuin terveiden suvun jäsenten. Vaikka sairauden piirteet vaihtelevat, WNT1-geenin mutaatioiden voidaan todeta johtavan vaikeisiin ja iän myötä paheneviin luuston poikkeavuuksiin. Tutkimuksemme osoittavat, että WNT1 osteoporoosille on tunnusomaista lapsuusiällä ilmenevät raajaluiden murtumat ja luiden hentous. Iän myötä heikkenevä luuston mineraalitiheys johtaa runsaisiin rintarangan nikamamurtumiin ja osteoporoosiin yleensä jo varhaisella aikuisiällä. WNT1-geenimutaatiot voivat johtaa poikkeavuuksiin myös luukudoksen ulkopuolella, kuten rustossa ja luuytimessä. WNT1-mutaatiopositiviisilla henkilöillä tunnistamamme mikroRNA-poikkeavuudet voivat tulevaisuudessa tarjota uusia mahdollisuuksia taudin diagnostiikassa, seurannassa ja lääketehon monitoroinnissa niin WNT1 osteoporoosia sairastavilla kuin laajemminkin osteoporoosiväestössä. WNT1 osteoporoosin optimaalisen hoidon tunnistaminen vaatii vielä jatkotutkimuksia.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4261-0
http://hdl.handle.net/10138/235544
Päiväys: 2018-06-29
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
SKELETAL.pdf 9.597MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot