Genetic background of late-onset spinal motor neuronopathy

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4385-3
Julkaisun nimi: Genetic background of late-onset spinal motor neuronopathy
Tekijä: Penttilä, Sini
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta
Integroivien biotieteiden tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: The aim of this study was to find and describe the genetic background of a new form of spinal muscular atrophy (SMA). Late-onset spinal motor neuronopathy (LOSMoN), later named spinal muscular atrophy, Jokela type (SMAJ), is a relatively benign autosomal dominant form of a lower motor neuron disorder. Disease onset is after the age of 30-40 years, and SMAJ is characterized by initial painful cramps and fasciculations affecting the proximal and distal muscles of the upper and lower limbs. The disease is slowly progressive, resulting in weakness and mild to moderate muscle atrophy later in life. SMAJ was originally identified in two families in Eastern Finland. The genome-wide scan study performed for these families showed that the disease is linked to chromosome 22q11.2-q13.2. The disease-associated haplotype was identical in both families, suggesting a founder effect. The founder hypothesis was also confirmed later, as several other unrelated patients carrying the same haplotype were identified. The disease-causing mutation, c.197G>T p.G66V in CHCHD10, was detected by whole-genome sequencing. The mutation was present in all then identified 55 SMAJ patients belonging to 17 families. At the same time, other dominant mutations in CHCHD10 were described to cause a wide range of neurological disorders. CHCHD10 was the first SMA-causing gene identified that encodes for a mitochondrial protein. The prevalence and clinical outcome of CHCHD10 mutations in Finnish neuromuscular disease patients were clarified in a screening study. The only detected mutation was c.197G>T p.G66V, and all patients carrying this mutation had a phenotype restricted to SMAJ. The prevalence of c.197G>T p.G66V was estimated to be around 4/100 000 in Finland, i.e. approximately 200 symptomatic SMAJ patients. The results of this study confirm that SMAJ is a genetically distinct entity caused by a dominant mutation c.197G>T p.G66V in CHCHD10. This finding enables genetic testing of SMAJ, providing patients with an accurate diagnosis and prognosis. According to our genotyping results, c.197G>T p.G66V is a founder mutation in Finland, all SMAJ patients having common ancestry. SMAJ was shown to be relatively common in Finland. It is clearly the most common CHCHD10-related disease reported, and in Finland it may be the most common form of SMA. Because SMAJ seems to be absent from other populations, it can be considered a part of the Finnish disease heritage.Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kuvata LOSMoN-taudin eli myöhään alkavan spinaalisen motoneuronitaudin geneettinen tausta. LOSMoN, joka sittemmin nimettiin Jokela-tyypin spinaaliseksi lihasatrofiaksi (SMAJ), on suhteellisen lievä, autosomissa vallitsevasti periytyvä alemman motoneuronin sairaus. Tauti alkaa 30-40 vuoden iässä, ja sen alkuoireita ovat kivuliaat lihaskrampit ja lihasnykinät, joita esiintyy proksimaalisesti ja distaalisesti sekä ala- että yläraajoissa. Tauti on hitaasti etenevä, ja se johtaa lihasten heikkouteen sekä lievään tai keskivaikeaan lihasten surkastumiseen myöhäisellä iällä. SMAJ tunnistettiin alun perin kahdessa itäsuomalaisessa perheessä. Koko genomin kartoituksessa näiden perheiden taudin havaittiin kytkeytyvän kromosomialueeseen 22q11.2-q13.2. Tautiin kytkeytyvä haplotyyppi oli molemmissa perheissä samanlainen, mikä viittaa siihen, että perheiden taudilla on yhteinen alkuperä. Tämä perustajavaikutus saatiin vahvistettua, kun tutkimuksessa löydettiin muita, alkuperäisiin perheisiin kuulumattomia potilaita, joilla oli sama tautiin kytkeytyvä haplotyyppi. Taudin aiheuttava mutaatio, CHCHD10-geenin muutos c.197G>T p.G66V, löydettiin koko genomin sekvensoinnilla. Kyseinen mutaatio havaittiin kaikilta siihen mennessä tunnistetuilta 55 SMAJ-potilaalta, jotka kuuluivat 17 eri perheeseen. Samaan aikaan CHCHD10-geenin muiden vallitsevasti periytyvien mutaatioiden kuvattiin aiheuttavan erilaisia neurologisia sairauksia. CHCHD10 oli ensimmäinen mitokondriaalista proteiinia koodaava geeni, jonka on kuvattu aiheuttavan spinaalista lihasatrofiaa. CHCHD10¬-geenin mutaatioiden yleisyyttä ja niiden aiheuttamia tauteja selvitettiin suomalaisille neuromuskulaaritautipotilaille toteutetussa seulontatutkimuksessa. Ainoa tutkimuksessa havaittu mutaatio oli c.197G>T p.G66V, ja kaikkien sitä kantavien potilaiden taudinkuva vastasi SMAJ:a. Mutaation c.197G>T p.G66V yleisyydeksi Suomessa arvioitiin noin 4/100 000, mikä tarkoittaa noin 200 oireista SMAJ-potilasta. Tämä tutkimus osoitti, että SMAJ on geneettisesti erillinen tauti, joka johtuu vallitsevasti periytyvästä CHCHD10-geenin c.197G>T p.G66V –mutaatiosta. Tutkimuksen tulosten myötä SMAJ:lle on voitu kehittää geenitesti, jonka avulla potilaat voivat saada taudilleen oikean diagnoosin ja ennusteen. Genotyypitystulokset osoittivat, että c.197G>T p.G66V on perustajamutaatio suomalaisväestössä. Tämän tutkimuksen perusteella SMAJ on Suomessa suhteellisen yleinen tauti. SMAJ on selvästi yleisin CHCHD10-geeniin liitetyistä taudeista, ja Suomessa se on mahdollisesti yleisin SMA:n muoto. Koska SMAJ:a ei ilmeisesti esiinny muissa väestöissä, sitä voidaan pitää osana suomalaista tautiperintöä.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4385-3
http://hdl.handle.net/10138/237189
Päiväys: 2018-08-29
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
GENETICB.pdf 905.8KB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot