Atherosclerotic and inflammatory changes in saccular intracranial aneurysms

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4400-3
Julkaisun nimi: Atherosclerotic and inflammatory changes in saccular intracranial aneurysms
Tekijä: Ollikainen, Eliisa
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Objective Saccular intracranial aneurysm (IA) rupture causes subarachnoid hemorrhage, an acute intracranial bleeding with high mortality (30-40%) and morbidity. Unruptured IAs are common in the population (2-3%), but their rupture rate escapes prediction. Risk factors are smoking, female sex, and hypertension. Hypercholesterolemia, a risk factor for atherosclerosis, plays an unknown role in IAs. IA walls show histological changes that resemble those in atherosclerotic lesions. Altered hemodynamics are hypothesized to contribute to IA pathogenesis. Role of atherogenic mechanisms in IAs remains, however, unestablished. The aim of this thesis was to discover the role of atherosclerotic and flow-related changes as a potential trigger of IA rupture and to discuss potential tools for imaging those changes. Methods In total, 55 (25 unruptured and 30 ruptured) intraoperatively resected IA fundus specimens were evaluated by histological and immunohistochemical methods. 36 IAs underwent analysis for wall remodeling, neovascularization, lipids and apolipoproteins, erythrocyte remnants, and infiltrations of CD163+ and CD68+ macrophages, CD3+ T lymphocytes, and mast cells. Preoperative CT-angiography images provided the data source for hemodynamic simulations, compared with histology in 20 IAs. To correlate histology with MRI, 11 IAs underwent 4.7T MRI ex vivo. Results and Discussion Patient age, sex, hypertension or smoking did not associate with IA rupture or degenerative wall changes. Of 41 of the IAs, 9 showed an intact endothelium and linear smooth muscle cells (SMCs; type A, 22%), 17 showed SMC proliferation and disorganization (type B, 41%), 13 showed a hypocellular wall with a myointimal hyperplasia and/or organized thrombus (type C, 32%), and 2 showed an extremely thin, thrombosed wall (type D, 5%). Neovascularization occurred in 28/36 (78%) walls and associated with wall degeneration (type C). Hemosiderin adjacent to neovessels indicated microhemorrhages from neovessel leakage. Accumulation of lipids and apolipoproteins of HDL and LDL occurred in all 36 IAs, suggesting atherosclerotic processes, independent of plasma lipid levels. Lipid accumulation was associated with IA wall inflammation and degeneration, suggesting proinflammatory effect of lipids. Extracellular adipophilin was most extensive in ruptured IAs, reflecting death of lipid-laden cells. Cytotoxic effect of lipid may thus contribute to wall rupture. Degenerated and ruptured IAs showed a massive accumulation of erythrocytes (glycophorin A+), mainly in old thrombus. Erythrocytes associated with oxidized lipids and hemoglobin-phagocytozing macrophages. Hemoglobin may thus promote oxidative stress and inflammation in the IA wall. Glycophorin A and hemosiderin associated with signal-intensity changes ex vivo MRI, although their histological staining pattern remained unidentified in MRI. Flow models of IAs showed the association of wall shear stress with wall inflammation and remodeling, suggesting that hemodynamic simulations, as well, could serve as a tool in detection of rupture-prone human IA walls. Conclusion Aneurysm walls show a variety of degenerative remodeling changes similar to those in extracranial atherosclerosis, changes which may predispose to IA wall rupture. Experimental models are warranted to verify the suggested mechanisms. Nevertheless, the present study provides important clarification of IA-wall pathogenesis which may prove useful in development of preventive treatment for low-risk IAs and better diagnostic methods to reveal high-risk IAs.Tausta Aivovaltimon pullistuma eli aneurysma (AA) on yleinen sairaus, jota kantaa väestöstä 2-3%. Riskiä lisäävät tupakointi, naissukupuoli ja verenpainetauti. Puhkeamaton AA on yleensä oireeton. AA:n puhkeaminen aiheuttaa lukinkalvonalaisen aivoverenvuodon, jonka saaneista lähes puolet kuolee (30-40%), ja hengissä selvinneistä moni vammautuu. AA voidaan sulkea joko avoleikkauksessa (klipsaus) tai verisuonen sisältä käsin (koilaus ja/tai stenttaus). Vain osa AA:ista puhkeaa, joten kaikki AA:t eivät vaadi toimenpiteitä. Puhkeamisvaarassa olevaa AA:a ei kuitenkaan osata tunnistaa. Oikea-aikaisen hoidon kohdentamiseksi olisi ymmärrettävä, miksi AA puhkeaa. AA:n puhkeamista edeltää sen seinämän rappeutuminen. Seinämään sulautuu verihyytymää, kertyy rasvaa, ja siellä jyllää krooninen tulehdus. Kudosmuutokset muistuttavat valtimotaudin (ateroskleroosin) vaurioittamaa verisuonen seinämää. Kuluttavilla veren virtausolosuhteilla arvellaan olevan yhteys AA:n rappeutumiseen. Näiden muutosten roolia AA:ssa ei tunneta. Tutkimuksessa selvitettiin ateroskleroottisten muutosten sekä veren virtausolosuhteiden vaikutusta AA:n seinämän tulehdukseen, rappeutumiseen ja puhkeamiseen. Lisäksi selvitettiin muutosten kuvannettavuutta kokeellisella magneettikuvaustekniikalla. Menetelmät 55 leikkauksessa klipsattua AA:n seinämänäytettä (25 puhkeamatonta ja 30 puhjennutta) tutkittiin immunohistokemiallisin ja histologisin värjäyksin. 36 AA:sta tutkittiin uudisverisuonitusta ja erilaisia tulehdussoluja sekä rasva- ja punasolujätettä. 20 AA:n leikkausta edeltäneistä tietokonetomografiakuvista tehtiin matemaattinen mallinnus verenvirtausolosuhteista, ja 11 AA:aa kuvannettiin koeputkessa magneettikuvauslaitteella. Virtausmalleja ja magneettikuvia verrattiin AA:n kudostason muutoksiin. Tulokset ja Pohdinta AA-potilaan tunnetut riskitekijät tai kolesteroliarvot eivät liittyneet AA:n rappeutumiseen tai puhkeamiseen. Kaikkiin 36 AA:aan oli kertynyt rasvaa sekä kolesterolin kuljetukseen (HDL ja LDL) osallistuvia apolipoproteiineja, nämä muutokset liittyivät AA:n rappeutumiseen ja tulehdukseen. Puhjenneissa AA:n seinämässä oli runsaasti rasvaa syöneitä makrofageja ja sileälihassoluja sekä merkkejä näiden solujen kuolemasta. Rasvan kertyminen saattaa aiheuttaa tulehdusta ja solukuolemaa lisäten seinämän puhkeamisriskiä. Uudisverisuonia oli 28/36 (78%) AA:ssa, tiheimmin rappeutuneissa seinämissä. Osa uudisverisuonista näytti tihkuttaneen ympärilleen mikroverenvuotoja. Rappeutuneissa seinämissä ja vanhoissa verihyytymissä oli runsaasti punasolujen solukalvojätettä, jonka kertyminen liittyi hapettuneen rasvan ja hemoglobiinia syövien makrofagien kertymiseen. Punasolujen hajoamistuotteet todennäköisesti lisäävät AA:n seinämän hapetusta ja tulehdusta. Niiden kertyminen liittyi myös magneettikuvien signaalimuutoksiin. Yhteyden varmistamiseksi tarvitaan kuitenkin tarkempia kuvantamistutkimuksia. Virtausmalleissa kuluttava verenvirtaus liittyi seinämän tulehdukseen ja rappeutumiseen, joten myös virtausmallit voisivat tulevaisuudessa auttaa korkean vuotoriskin AA:ien tunnistamisessa. Johtopäätökset AA:n seinämässä on paljon ateroskleroosia muistuttavia rappeutumismuutoksia, jotka saattavat lisätä AA:n puhkeamisriskiä. Patologisten mekanismien varmentamiseksi tarvitaan tulevaisuudessa kokeellisia malleja. Tutkimuksessa tarkennettiin tämänhetkistä käsitystä AA:n tautitilasta ja sen mekanismeista. Uutta tietoa voidaan hyödyntää AA:n puhkeamista ehkäisevien lääkkeellisten hoitomuotojen kehittelyssä sekä korkeariskisten AA:ien tunnistamisessa potilailta.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4400-3
http://hdl.handle.net/10138/237231
Päiväys: 2018-08-24
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä

Tähän julkaisuun ei ole liitetty tiedostoja

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot