Synthesis of Azulene-Based Compounds for Targeting Orexin Receptors

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4359-4
Title: Synthesis of Azulene-Based Compounds for Targeting Orexin Receptors
Author: Leino, Teppo
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
Doctoral Programme in Drug Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2018-08-16
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4359-4
http://hdl.handle.net/10138/237232
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Orexin peptides, orexin-A and orexin-B, and orexin receptor 1 and orexin receptor 2 form the orexin signaling system. The most studied part of the orexin system is its key role in sleep-wake regulation, although it is linked also to other physiological functions, such as addiction and nociception. To date, a large number of orexin receptor antagonists have been developed with one, suvorexant, having reached the market in the treatment of insomnia. However, much less attention has been paid to the development of small-molecular agonists of the orexin receptors, and only a few are known in the literature. Agonists might be beneficial for patients with narcolepsy or certain types of cancers. The aim of this thesis was to develop small molecules based on the azulene scaffold for targeting orexin receptors. Azulene is an unexplored ring structure in medicinal chemistry, however, it resembles other bicyclic aromatics such as indole and naphthalene, which are frequently found in drug molecules. The small number of existing general synthetic routes for azulenes possessing three or more substituents has most likely hindered the use of azulene-based compounds in medicinal chemistry. Due to this, the study was initiated by developing two different synthetic routes to access 1,3,6-trisubstituted azulenes. In the developed methods, the azulene scaffold was first synthesized from simple, readily available and inexpensive starting materials. Then the scaffold was functionalized via versatile synthetic handles, such as a halogen atom or a formyl group, which allow a facile generation of compound series. The efficiency of the synthetic routes was demonstrated with test substances, which gave good overall yields. The developed methods were used in the synthesis of azulene-based compounds, whose biological activity was assessed on the orexin receptors. The first series of compounds was based on the results from virtual screening of the library of 70 000 synthetically accessible azulene-based compounds. The second series was designed based on the results from the biological evaluation of the first series. With this approach, novel azulene-based ligands for orexin receptors were identified. The two most promising binders had Ki values in the low micromolar range and five other compounds acted as weak orexin receptor agonists. In addition, compounds potentiating the response of orexin-A to OX1 receptors in a concentration-dependent manner were discovered. These novel azulene-based compounds offer an interesting starting point for further development of antagonists, agonists and potentiators for orexin receptors.Oreksiinijärjestelmä osallistuu moniin elimistön toimintoihin, kuten uni-valverytmin säätelyyn, riippuvuuden kehittymiseen ja kivunlievitykseen. Se koostuu oreksiinipeptideistä sekä niiden viestejä välittävistä oreksiinireseptoreista. Oreksiinijärjestelmän toiminnan estäminen on ollut lääketeollisuuden erityisen mielenkiinnon kohteena, sillä se on osoittautunut uudenlaisten unilääkkeiden vaikutusmekanismiksi. Ensimmäinen oreksiinipeptidien reseptoriin sitoutumista estävä lääkeaine, suvoreksantti, hyväksyttiin unettomuuden hoitoon Yhdysvalloissa vuonna 2014. Myös päinvastaisella vaikutuksella, oreksiinijärjestelmän aktivoinnilla, voisi olla merkitystä poikkeavana nukahteluna ilmenevän narkolepsian hoidossa. Narkolepsiassa elimistön kyky tuottaa oreksiinijärjestelmää aktivoivia peptidejä on usein heikentynyt, joten peptidien annostelua elimistön ulkopuolelta voisi soveltaa narkolepsian hoidossa. Peptidien lääkkeellistä annostelua rajoittaa kuitenkin niiden nopea hajoaminen elimistössä ja heikko pääsy vaikutuskohteeseensa. Ratkaisuna voisi olla oreksiinijärjestelmää aktivoivien pienmolekyylien kehittäminen, joka toistaiseksi on saanut vain vähän huomiota. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kehittää uusia oreksiinijärjestelmään vaikuttavia pienmolekyylejä, erityisesti oreksiinireseptoreja aktivoivia yhdisteitä. Syntetisoitujen yhdisteiden runkorakenteeksi valittiin rengasrakenteinen atsuleeni, jonka sukulaisrakenteita on hyödynnetty paljon lääkeainemolekyyleissä. Vastaavasti atsuleenin käyttöä lääkeaineissa on tutkittu vain vähän. Keskeinen osa tutkimusta oli yleisten synteesimenetelmien kehittäminen erilaisille atsuleenijohdannaisille. Kehitettyjä menetelmiä hyödynnettiin suunniteltujen yhdisteiden syntetisoimisessa biologisen aktiivisuuden määrittämistä varten. Yhdisteiden suunnittelussa keskeisenä osana käytettiin tietokoneavusteisia menetelmiä, jotta syntetisoitavien yhdisteiden määrää pystyttiin rajaamaan pienemmäksi. Tutkimuksessa löydettiin sekä uusia oreksiinijärjestelmää aktivoivia että estäviä atsuleenirakenteisia yhdisteitä, joiden biologinen aktiivisuus osoitettiin solumalleissa. Jatkotutkimuksia tarvitaan kuitenkin tehokkaampien yhdisteiden kehittämiseksi ennen kuin niiden tehoa ja turvallisuutta voidaan arvioida elävässä elimistössä. Tutkimuksen atsuleeniyhdisteet tarjoavat mielenkiintoisen ja täysin uudenlaisen lähtökohdan oreksiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kehitykseen.
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
synthesi.pdf 1.596Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record