GENETIC VARIANTS PREDISPOSING TO PROGNOSIS IN PULMONARY SARCOIDOSIS

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4474-4
Title: GENETIC VARIANTS PREDISPOSING TO PROGNOSIS IN PULMONARY SARCOIDOSIS
Author: Lahtela, Elisa
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Picaset
Date: 2018-09-28
Belongs to series: DSHealth Dissertation Series No. 57/2018 - URN:ISSN:2342-3161
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4474-4
http://hdl.handle.net/10138/241061
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Sarcoidosis is a systemic, granulomatous disease of unknown etiology. Clinical phenotypes range from resolved to persistent disease, leading to the hypothesis that sarcoidosis might not be one disease, but consists of several disease entities each with distinct genetic associations. Many immunological genes have been found to associate with sarcoidosis and many of these loci have been shown to be shared among other immune-mediated diseases. The strongest association is found for the Major Histocompatibility Complex (MHC) genes. In Finnish patients, subjects with good prognosis sarcoidosis are more likely to have the MHC markers HLA-DRB1*03:01 and/or HLA-DRB1*04:01-DPB1*04:01 haplotype, but no diagnostically applicable markers have been found. The overall aim of this thesis was to find genetic variants predisposing to different phenotypes of sarcoidosis, to help distinguish the disease phenotype at the early stages of the disease. This aim was assessed by candidate-gene analysis in the angiotensin converting enzyme (ACE) gene in chromosome 17 (I) and in the MHC II and III regions (II). Marker combination of the MHC and ACE was analyzed to evaluate more powerful prognostic markers (III) and finally, the study was extended throughout the genome by utilizing whole-exome sequencing (IV). In study I, the single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped from the ACE gene region. These SNPs included the tag SNP for insertion/deletion (I/D) polymorphism, previously known to associate with the prognosis of sarcoidosis. No association was detected with I/D genotypes, but a novel SNP (rs9905945) was found to be moderately associated with favorable disease. In study II, SNPS from the MHC II and III regions (AGER, LTA, TNF, BTNL2 and HLA-DRA) were genotyped and the study was conducted as a joint analysis in four study populations (Finnish, Swedish, Dutch and Czech). Due to high linkage disequilibrium (LD) in the MHC, the independent association from HLA-DRB1 alleles was evaluated and the functionality of these SNPs was assessed by expression quantitative trait loci (eQTL). Three SNPs in the HLA-DRA/BTNL2 region were found to associate with persistent disease and one SNP in the same region with resolved disease when compared to controls. In study III, the combination of previously found good prognosis HLA markers was assessed with the ACE SNP (I). The strongest association for good disease prognosis was found for a combination of either/or both HLA markers and ACE SNP. In study IV, whole-exome sequencing was conducted. A genetic region was found in chromosome 1p36.21 (AADACL3 and C1orf158), in which an association has recently been found in another WES study. In our study, these genes were found to associate with resolved disease. In conclusion, a novel SNP in the ACE gene was discovered with prospective, although moderate and population-specific association with favorable disease prognosis. Our findings further establish that polymorphisms in the HLA-DRA and BTNL2 in the MHC region have a role in sarcoidosis susceptibility. However, this study did not bring prognostic information to be used in clinical practice. Interestingly, the combination of the ACE SNP and the previously found HLA-DRB1 markers enhanced the accuracy for predicting disease course. The whole-exome analysis revealed genetic regions which associated with disease prognosis in Finnish sarcoidosis. Together all these studies further characterize genetic differences among Finnish sarcoidosis patients with different prognosis.Sarkoidoosi on etiologialtaan tuntematon systeeminen granulomatoottinen sairaus. Kliinisesti tauti vaihtelee itsellään paranevasta hyvän ennusteen taudista aina krooniseen huonon ennusteen tautiin. Näiden vuoksi on esitetty hypoteesi, että sarkoidoosi ei ehkä ole yksittäinen tauti, vaan koostuu useista alamuodoista, joilla on erilainen geneettinen alttius. Useiden immunologisten geenien on todettu liittyvän sarkoidoosiin ja monien näistä geenialueista on löydetty altistavan myös muille immuunivälitteisille sairauksille. Vahvin assosiaatio on löydetty Major Histocompatibility Complex (MHC)-geeneistä. Suomalaisilla hyvän ennusteen potilailla on todennäköisimmin MHC-merkkiaineet HLA-DRB1*03:01 ja/tai HLA-DRB1*04: 01-DPB1*04:01 haplotyyppi verrattuna huonon ennusteen potilaisiin. Diagnostisena apuna käytettäviä geenimarkkeereja ei ole vielä suomalaisesti populaatiosta löytynyt. Tämän väitöskirjan yleisenä tavoitteena oli löytää sarkoidoosin eri alamuotoihin altistavia geneettisiä muunnoksia, joiden avulla taudin eri fenotyypit voitaisiin erottaa jo taudin alkuvaiheissa. Tämä tavoite toteutettiin kandidaatti-geeni-analyysillä angiotensiinikonvertaasientsyymi-geenistä (ACE) (I) sekä MHC II- ja III-alueiden geeneistä (II). MHC:n ja ACE:n markkeeriyhdistelmää analysoitiin tehokkaampien prognostisten markkereiden (III) löytämiseksi ja lopuksi tutkimusta laajennettiin koko genomiin hyödyntämällä eksomisekvensointimenetelmää (IV). Tutkimuksessa I yksittäiset nukleotidipolymorfismit (SNP) genotyypitettiin ACE-geenialueelta. Nämä SNP:t sisälsivät insertio/deletio (I/D) polymorfismiin liittyvän SNP:n, jonka on aikaisemmin havaittu liittyvän sarkoidoosin ennusteeseen. I/D-genotyypeillä ei havaittu yhteyttä sarkoidoosiin, mutta tutkimuksessa löytyi uusi SNP (rs9905945), jonka havaittiin liittyvän hyvän ennusteen tautiin. Tutkimuksessa II MHC II- ja III-alueet (AGER, LTA, TNF, BTNL2 ja HLA-DRA) genotyypitettiin ja tutkimusmateriaalina oli neljä eri populaatiota (Suomi, Ruotsi, Hollanti ja Tšekki). Kolme SNP:iä HLA-DRA / BTNL2-alueella todettiin liittyvän huonon ennusteen tautiin ja yhden SNP:n samalta alueelta todettiin liittyvän hyvän ennusteen tautiin verrattuna verrokkiryhmään. Tutkimuksessa III arvioitiin aiemmin löydettyjen hyvän ennusteen HLA-markkeereiden yhdistelmää ACE SNP:n kanssa (I). Vahvin yhdistelmä hyvän taudin ennusteeksi havaittiin joko/tai molempien HLA-markkeereiden ja ACE SNP:n yhdistelmästä. Tutkimuksessa IV hyödynnettiin eksomisekvensointimenetelmää. Hyvän ennusteen tautiin liittyvä geneettinen alue löytyi kromosomista 1p36.21 (AADACL3 ja C1orf158), joka on äskettäin yhdistetty lapsuuden sarkoidoosiin toisessa eksomisekvensointitukimuksessa. Yhteenvetona, hyvän ennusteen potilailta löytyi ACE-geenistä uusi SNP, mutta assosiaatio oli lievä. Tuloksemme osoittavat lisäksi, että polymorfismeilla MHC-alueen geeneissä HLA-DRA ja BTNL2 on rooli sarkoidoosin alttiudessa. Mielenkiintoista on, että ACE SNP:n ja aiemmin löydettyjen HLA-DRB1-markkeerien yhdistelmä tehosti taudin fenotyyppien erottelua. Eksomisekvensointianalyysi paljasti uusia geneettisiä alueita, jotka liittyivät sairauden ennusteeseen. Yhdessä nämä tutkimukset edelleen lisäävät tietämystä suomalaisten sarkoidoosipotilaiden geneettisistä eroista taudin eri ennusteissa.
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record