Analysis of vascular endothelial growth factor : receptor functions in gene-targeted mice

Abstract

Blood and lymphatic vessels form extensive networks, which deliver oxygen and nutrients to the tissues and remove extravasated fluid. Malfunction of this vasculature results in various diseases such as tumors and ischemic and inflammatory diseases and lymphedema. The molecular mechanism by which vascular endothelial receptors (VEGFRs) control vessel growth and function in physiological and pathological settings is under intensive study, but questions remain. This study aimed to clarify how angiogenesis, the growth of new blood vessels, is regulated by the VEGFRs and by the Notch signaling pathway; moreover if VEGFR-3 is involved in vascular permeability. The purpose was also to understand the role of VEGF-C in embryonic development better.

Our first study showed that VEGFR-2 could to sustain angiogenesis to some extent and that postnatal angiogenesis requires VEGFR-2 signaling also in the absence of VEGFR-3. We found that VEGFR-2 is a requirement for endothelial Dll4 upregulation and filopodia formation following Notch inhibition, both independently of VEGFR-3. Then, based on our earlier published findings, we further elucidate the role of VEGFR-3 in blood endothelial cells, using principally a genetic approach. Our data showed that VEGFR-3 loss-of-function is accompanied by increased vascular leakage in the retina, in solid tumors, and in the ear skin. Our third study showed that when all VEGFRs receptors are deleted, the organ-specificity and -sensitivity differ in different vascular beds. BECs. In our fourth study, we discovered that VEGF-C, the ligand for VEGFR-2 and VEGFR-3, which has been known to be a major lymphangiogenic factor now reveals its a unique role in embryonic erythropoiesis but not in adults. This study also showed that VEGF-C regulates the liver colonization of erythro-myeloid progenitors.

In sum, these results provide new insights into the treatment of angiogenesis-related diseases, such as cancer. Elucidation of this mechanism is essential for the therapeutic manipulation of these pathologies, and in the future, more than 500 million people worldwide may benefit from pro- or anti-angiogenesis treatment.

Veri- ja imusuonet ovat elämälle välttämättömiä järjestelmiä. Verisuonet kuljettavat kudoksiin happea ja ravinteita, sekä poistavat niistä haitallisia aineenvaihduntatuotteita. Verisuonten uudismuodostusta eli angiogeneesiä tarvitaan alkionkehityksen aikana kudosten ja elinten kasvuun ja myöhemmin haavojen paranemisessa. Angiogeneesi voi aiheuttaa myös epänormaalia verisuonten kasvua mikä johtaa kasvaimien ja etäpesäkkeiden syntyyn sekä verisuonitauteihin. Lisäksi kasvaimet aiheuttavat verisuonten läpäisevyyden eli permeabiliteetin lisääntymistä, joka voi heikentää lääkeaineiden kuljetusta kohdesoluun.

Väitöstutkimuksessa käsiteltiin Verisuoniendoteelikasvutekijäreseptori-3 (VEGFR-3, engl. Vascular Endothelial Growth Factor Reseptor-3) merkitystä angiogeneesissa ja permeabiliteetissä sekä tämän reseptorin vuorovaikutusta muiden VEGF–reseptorien kanssa. Tutkimuksen kokonaispäämääränä oli selvittää VEGFR-3:n soveltuvuutta angiogeneesiin liittyvien sairauksien hoitoon.

Tutkimuksen ensimmäinen osatyö todisti, että VEGFR-3 ei pysty ylläpitämään verkkokalvon angiogeneesiä ilman VEGFR-2:n läsnäoloa. Tutkimuksensa toisessa osatyössä näytti, että VEGFR-3 säätelee permeabiliteettia, kontrolloimalla VEGFR-2 signalointia vaikuttamatta verisuonten tiheyteen tai endoteelisolujen kokonaisuuteen. Kolmas osatyö osoitti, että VEGF–reseptorien yhtäaikainen poisto vaikuttaa eri elimiin eri tavoin ja varsinkin maksa, perna ja munuainen ovat alttiita vaurioille. Viimeisessä osakokeessa osoitettiin, että VEGF-C–kasvutekijä vaikuttavaa alkionkehityksen verisolujen muodostumiseen.

Näiden reseptorien keskinäisten vuorovaikutusten tunteminen on tärkeää uusien lääkeaineiden kehitykselle. Tästä tutkimuksesta saatavaa tietoa voidaan mahdollisesti tulevaisuudessa hyödyntää syövän hoidossa ja lisäksi monissa muissa angiogeneesiin liittyvien sairauksien hoidoissa, kuten sydän- ja verisuonitaudeissa. Maailman terveysjärjestö on arvioinut, että maailmanlaajuisesti jopa yli 500 miljoonaa ihmistä voisi hyötyä pro- ja anti-angiogeenistä hoidoista seuraavien vuosikymmenten aikana.