Effects of prenatal alcohol exposure on the epigenome, gene expression and development

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine en
dc.contributor Biolääketieteellinen tohtoriohjelma fi
dc.contributor Doktorandprogrammet i biomedicin sv
dc.contributor Doctoral Programme in Biomedicin en
dc.contributor.author Marjonen, Heidi
dc.date.accessioned 2018-10-01T05:08:13Z
dc.date.available 2018-10-09
dc.date.available 2018-10-01T05:08:13Z
dc.date.issued 2018-10-19
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-4575-8
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/246104
dc.description.abstract Prenatal alcohol exposure affects the developing fetus and causes a wide range of physical and neurological abnormalities. The phenotype is generally described as fetal alcohol spectrum disorders (FASD) which is used as an umbrella term for all disorders caused by prenatal alcohol exposure. To date, the prevalence of FASD ranges from 1-5% in Finland. Even though, a wide range of the phenotypic characteristics have been identified, the underlying molecular mechanisms of FASD have remained unclear. Previous studies have suggested that epigenetic mechanisms represent a link between adverse early-life conditions and health consequences. Since the epigenome has a critical role during embryonic development by mediating the gene-environment interactions, this has raised interest in exploring the epigenetic changes behind FASD. The aim of this thesis was to approach the subject of prenatal alcohol exposure from the epigenetic point of view by exploring the associations between the molecular changes and the phenotypic characteristics. In our investigations of prenatal alcohol exposure, we exploited both a mouse model and human samples. The results obtained with the mouse model underline the vulnerability of the early embryo to alcohol-induced effects. Genome-wide gene expression analysis of adolescent male hippocampi revealed altered expression of several genes. Moreover, an MRI study of adult male brains in mice revealed asymmetry in the volume of the hippocampi: the left hippocampus was significantly larger than the right in alcohol-exposed offspring. Furthermore, we observed expression changes in growth-related imprinted genes in mouse embryos and placentas. Our human results highlight the importance of taking into account individual’s genetic characteristics when examining the background behind the alcohol disorder phenotype. We detected a single nucleotide polymorphism rs10732516G/A within the imprinting control region of the Insulin-like growth factor 2 (IGF2)/H19 imprinted locus and investigated the locus in a new way. As a result, we detected genotype-specific DNA methylation changes in the imprinting control region in alcohol-exposed placentas. Furthermore, the most significant finding was genotype-specific changes in the head circumference of the alcohol-exposed newborns. en
dc.description.abstract Raskaudenaikainen alkoholialtistus vaikuttaa sikiön kehitykseen aiheuttaen laajan kirjon niin fyysisiä kuin neurologisia kehityshäiriöitä. Yleisesti sikiövaurioiden kirjoa kuvataan termillä sikiöaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat oireyhtymät (Fetal Alcohol Spectrum Disorders, FASD). FASD-oireyhtymän esiintyvyydeksi Suomessa on arvioitu 1-5%. Vaikka alkoholi aiheuttaa muutoksia sikiön normaalissa kehityksessä, niin itse taustalla oleva mekanismi on suurelta osin yhä tuntematon. Tämän hetkisten tutkimustulosten mukaan ympäristö vaikuttaisi geenien toimintaan epigeneettisten muutosten kautta jotka näkyisivät muutoksina sikiön kehityksessä. Koska epigenomilla tiedetään olevan merkittävä rooli alkionkehityksen aikana, ja se toimii myös ympäristön ja geenien välisenä säätelijänä, on epigeneettisiä mekanismeja tutkittu myös FASD-oireyhtymän taustalla. Väitöskirjassani tarkastelin raskaudenaikaisen alkoholialtistuksen vaikutuksia epigeneettisestä näkökulmasta. Pyrin selvittämään mitä muutoksia alkoholi sikiön epigenomissa ja genomissa aiheuttaa ja löytämään yhtäläisyyksiä näiden muutosten ja oireyhtymän ilmiasun välillä. Tutkimuksissani käytin apunani hiirimallia ja ihmisiltä kerättyä aineistoa. Tutkimustulokset hiirimallilla osoittavat, että alkoholialtistus aivan raskauden alussa vaikuttaa merkittävästi sikiön kehitykseen. Alkoholialtistus muutti hippokampuksessa useiden geenien toimintaa ja aiheutti epäsymmetrisyyttä oikean ja vasemman aivopuoliskon välillä: vasen hippokampus oli merkittävästi oikeaa suurempi. Lisäksi alkoholialtistus muutti epigeneettisesti säädeltyjen ja kasvuun vaikuttavien leimautuneiden geenien ilmenemistä alkiossa ja istukassa. Ihmisillä tehty tutkimus puolestaan korostaa erityisesti geneettisen variaation merkitystä alkoholivaurioiden taustalla. Tutkimuksessa havaitsimme yhden emäksen variaation rs10732516G/A Insuliinikaltainen kasvutekijä 2 (IGF2) /H19 -leimatun geenilokuksen säätelyalueella, ja tutkimme geenilokusta uudesta näkökulmasta jakamalla lapset ryhmiin genotyypin perusteella. Tarkastelemalla alkoholin vaikutusta lokuksen DNA metylaatioihin, havaitsimme, että alkoholin aiheuttamat muutokset säätelyalueen metylaatioprofiilissa riippuivat yksilön genotyypistä. Tämän lisäksi alkoholille altistuneiden vastasyntyneiden päänympärykset poikkesivat merkittävästi toisistaan riippuen geneettisestä variaatioista. fi
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso en
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-4574-1
dc.relation.isformatof Hansaprint, 2018, Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis. 2342-3161
dc.relation.ispartof URN:ISSN:2342-317X
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject
dc.title Effects of prenatal alcohol exposure on the epigenome, gene expression and development en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Kaminen-Ahola, Nina
dc.ths Autti-Rämö, Ilona
dc.opn Constância, Miguel
dc.type.dcmitype Text

Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
effectso.pdf 3.795MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot