Enhancing Adoptive Cell Therapy of Solid Tumours with Armed Oncolytic Adenoviruses

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4555-0
Julkaisun nimi: Enhancing Adoptive Cell Therapy of Solid Tumours with Armed Oncolytic Adenoviruses
Tekijä: Havunen, Riikka
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Kliininen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Kuuluu julkaisusarjaan: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Tiivistelmä: Adoptive T-cell therapies (ACT) are emerging as essential treatments for cancer patients with immunologically active tumours, such as melanoma. Immunologically silent tumours, however, require further stimulation. Oncolytic viruses provide an intriguing option for immune system activation, as they induce danger signalling, immunogenic cell death, and tumour epitope spreading. This study investigated oncolytic adenovirus coding for human Tumour Necrosis Factor alpha (TNFα) and Interleukin 2 (IL2) as an enhancer for ACT. Syrian hamsters permissive for human adenovirus replication provided a model for tumour-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy with oncolytic Ad5/3-E2F-d24-hTNFα-IRES-hIL2. Complementary studies were conducted in mice with replication-incompetent viruses, providing data on adenovirally-delivered transgenes with receptor-modified T cells. Both replication-incompetent viruses and oncolytic viruses were able to enhance the antitumour efficacy of ACT. Combined with TIL therapy, Ad5/3-E2F-d24-hTNFα-IRES-hIL2 was able to cure 100% of the animals from tumours. The cured animals resisted tumour rechallenge, indicating formation of immunologic memory. TNFα enhanced chemokine expression in tumours, which attracted the infused cell graft into tumours. The transgenes also induced the presence of T cells, B cells, natural killer cells, and antigen-presenting cells in tumours, yet they lowered the levels of immunosuppressive M2 macrophages. Moreover, local treatment induced systemic antitumour efficacy in non-injected distant tumours. Both tumours showed similar profiles in intratumoural immune cells, indicating systemic changes in the immune system. The animals treated with cytokine-armed viruses showed no signs of systemic toxicity. Furthermore, the local delivery of IL2 was safer and more efficient than systemic IL2 in regard to ACT, suggesting that adenovirally delivered IL2 could replace the toxic, systemic IL2 in ACT protocols. To conclude, oncolytic adenovirus coding for immunostimulatory cytokines is a potential enabler for T-cell therapies.Syövän immunoterapiat pyrkivät aktivoimaan kehon omaa puolustusjärjestelmää tunnistamaan ja tuhoamaan syöpäsolukkoa. Immunoterapioihin kuuluvat muun muassa hoidot immuunijärjestelmää aktivoivilla sytokiineilla ja vasta-aineilla, syöpäsoluihin kohdennetut onkolyyttiset virukset ja T-soluterapian eri muodot. Tässä työssä yhdistettiin toisiaan tukevia immunoterapiamuotoja: onkolyyttiset virukset muokattiin tuottamaan sytokiineja, jotka potentiaalisesti tehostavat T-soluterapiaa. Onkolyyttiset virukset tuhoavat monistuessaan syöpäsoluja ja levittävät elimistöön syövän merkkiaineita, jotka aktivoivat immuunijärjestelmää hyökkäämään kasvainta vastaan. Tämä ei kuitenkaan yleensä riitä tuhoamaan kasvainta kokonaan. Sen vuoksi liitimme viruksen genomiin kaksi sytokiinigeeniä: interleukiini 2:n ja tuumorinekroositekijä alfan, joita infektoituneet syöpäsolut alkavat tuottaa viruksen monistuessa. Molemmat sytokiinit aktivoivat immuunijärjestelmän T-soluja, jotka ovat elimistössä päävastuussa epätavallisten solujen tuhoamisesta. Lisäksi sytokiinit houkuttelevat T-soluja kasvaimeen ja edistävät niiden jakaantumista. Koska viruksen kantamat sytokiinit vaikuttavat pääasiassa T-soluihin, virushoito yhdistettiin T-soluterapiaan. T-soluterapiassa potilaasta eristetään syöpää tunnistavia T-soluja, joita voidaan monistaa ja muokata ennen kuin ne annetaan potilaalle takaisin. T-soluhoidot tehoavat hyvin verisyöpiin, mutta kiinteissä kasvaimissa ne toimivat heikosti. Tässä väitöskirjassa osoitettiin, että valitut virusten kuljettamat sytokiinit parantavat T-soluterapian tehoa kiinteissä kasvaimissa paremmin yhdessä kuin erikseen. Yhdessä T-soluterapia ja sytokiineja tuottavat virukset paransivat kaikki hoitoryhmän hamsterit. Lisäksi parantuneet eläimet saivat immunologisen suojan uusien saman tyyppisten kasvainten muodostumista vastaan. Virushoidon vaikutus ei jäänyt vain paikalliseksi: kun eläin kantoi kahta kasvainta, joista vain toista hoidettiin, myös hoitamattoman kasvaimen kasvu hidastui. Lisäksi sytokiineja tuottavien virusten avulla T-solusiirre kulkeutui tehokkaammin sekä hoidettuun että hoitamattomaan kasvaimeen verrattuna aseistamattomaan virukseen. Sytokiineja tuottavien virusten avulla pystyttiin myös korvaamaan T-soluterapian vaatima perinteinen sytokiinihoito, joka aiheuttaa usein vakavia sivuoireita. Hoito sytokiineja tuottavilla viruksilla ei aiheuttanut haitallisia muutoksia kudoksissa. Tutkimustulokset tukevat kliinistä koetta, jossa virushoitojen ja T-soluterapian turvallisuutta testataan melanoomapotilaissa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4555-0
http://hdl.handle.net/10138/247810
Päiväys: 2018-11-09
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
enhancin.pdf 2.083MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot