Unravelling Lung Cancer Heterogeneity and Associated Therapeutic Responses using in vivo and ex vivo Model Systems

Show simple item record

dc.contributor.author Nagaraj, Ashwini Sakrepatna
dc.date.accessioned 2018-11-15T06:59:15Z
dc.date.available 2018-11-27
dc.date.available 2018-11-15T06:59:15Z
dc.date.issued 2018-12-07
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-4737-0
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/262131
dc.description.abstract Lung cancer is the major cause of cancer-related deaths worldwide (Ferlay et al., 2015; Siegel et al., 2018). Tobacco smoking is the primary risk factor, contributing to nearly 85% of the lung cancer deaths (Furrukh, 2013). Lung cancer is histologically and genetically a heterogeneous disease (Gridelli et al., 2015). Comprehensive genomic profiling has led to the classification of lung cancer into distinct molecular subtypes, and the development of targeted therapies against specific genetic alterations (Bronte et al., 2010). However, as of yet, no clinically approved therapies available for the treatment of lung cancer patients carrying common driver genes, namely mutations in oncogenic KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog), and the tumor suppressor STK11 (Serine/Threonine Kinase 11, also known as LKB1). This thesis investigates the role of niche-specific lung progenitor cells in defining NSCLC histotype spectra and immune microenvironment heterogeneity, using a murine model driven by oncogenic Kras and loss of the tumor suppressor Lkb1. In addition, using Kras-driven NSCLC mouse models, this thesis also demonstrates histotype-associated spatial oncogenic signaling heterogeneity and its importance in defining therapeutic responses. Furthermore, it establishes Kras-driven NSCLC tumor tissue slice cultures and shows their utility as ex vivo models in predicting spatial responses to drug combinations. Finally, by performing drug screening on murine NSCLC primary cell cultures coupled with in vivo acute drug response analysis, this thesis identifies tumor subtype-selective therapeutic sensitivity and resistance mechanisms, as well as effective drug combinations. en
dc.description.abstract Keuhkosyöpä on syöpäperäisten kuolemien suurin syy maailmanlaajuisesti (Ferlay et al., 2015; Siegel et ai., 2018). Tupakan tupakointi on ensisijainen riskitekijä, joka myötävaikuttaa lähes 85 prosenttiin keuhkosyöpäkuolemista (Furrukh, 2013). Keuhkosyöpä on histologisesti ja geneettisesti heterogeeninen sairaus (Gridelli ym., 2015). Kattava genominen profilointi on johtanut keuhkosyövän luokitteluun erillisiin molekyylialatyyppeihin ja kohdennettujen terapioiden kehittämiseen tiettyjä geneettisiä muutoksia vastaan ​​(Bronte et al., 2010). Kuitenkin vieläkään kliinisesti hyväksyttyjä terapioita ei ole saatavilla keuhkosyöpäpotilaille, joilla on tavallisia kuljettajageenejä, nimittäin onkogeenisen KRAS: n (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) ja kasvaimen suppressori STK11 (Serine / Threonine Kinase 11, myös tunnetaan nimellä LKB1). Tämä opinnäytetyö tutkii niche-spesifisten keuhkojen progenitorisolujen roolia määriteltäessä NSCLC-histotyyppisiä spektrejä ja immuuni-mikroympäristön heterogeenisyyttä käyttämällä hiirimallia, jota onkologinen Kras ja peräsuolen vaimennin Lkb1. Lisäksi tässä tutkimuksessa käytetään Kras-ohjattujen NSCLC GEM -mallien avulla loogisesti tyypillistä spatiaalisen onkogeenisen signaloinnin heterogeenisyyttä ja sen merkitystä terapeuttisten vasteiden määrittämisessä. Lisäksi se luo Kras-ohjatut NSCLC-tuumorikudosviipaleet ja osoittaa niiden käyttökelpoisuuden ex vivo -malleina spatiaalisten vasteiden ennustamiseksi lääkekombinaatioille. Lopuksi, tekemällä huumeiden seulonta hiiren NSCLC-primaarisoluviljelmillä, joihin on kytketty in vivo akuutti lääkeanalyysianalyysi, tässä työssä tunnistetaan kasvain-alatyyppiselektiivinen terapeuttinen herkkyys ja vastustusmekanismit sekä tehokkaat lääkeyhdistelmät. fi
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-4736-3 (paperback)
dc.relation.isformatof Helsinki: Painosalama, Turku, 2018, DSHealth doctoral thesis. 2342-3161
dc.relation.ispartof DSHealth doctoral thesis
dc.relation.ispartof URN:ISSN:2342-317X
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject Oncology
dc.title Unravelling Lung Cancer Heterogeneity and Associated Therapeutic Responses using in vivo and ex vivo Model Systems en
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Artikkeliväitöskirja fi
dc.type.ontasot Artikelavhandling sv
dc.ths Verschuren, Emmy
dc.ths Kainov, Denis
dc.opn Dankort, David
dc.type.dcmitype Text
dc.contributor.organization University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), University of Helsinki en
dc.contributor.organization Doctoral Programme in Biomedicin en
dc.contributor.organization Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta fi
dc.contributor.organization Biolääketieteellinen tohtoriohjelma fi
dc.contributor.organization Helsingfors universitet, medicinska fakulteten sv
dc.contributor.organization Doktorandprogrammet i biomedicin sv
dc.type.publication doctoralThesis

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
unravell.pdf 2.058Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record