The role of human regulatory T cells in controlling immune responses

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:ISBN 978-951-51-4731-8
Julkaisun nimi: The role of human regulatory T cells in controlling immune responses
Tekijä: Koivula, Tuisku-Tuulia
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Regulatory T cells (Tregs) form a subpopulation of approximately 5–10% of CD4+ T cells. The best marker for Tregs is the forkhead transcription factor P3 (FOXP3), which is essential for their development and function. In humans, functionally mature FOXP3+ Tregs are already found in the foetus at the beginning of the second trimester of pregnancy, but the kinetics of their maturation are not fully understood. In this thesis, we have studied the thymic production of Tregs in relation to their frequency in peripheral blood using flow cytometry and quantitative polymerase chain reaction (PCR). Our data indicate that the thymic output of human Tregs is very stable, but in the periphery, the increased proliferation and homeostasis of FOXP3+ Tregs, as well as the transient expression of FOXP3 by activated conventional cells, affect the level of FOXP3 expression. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is a rare, recessively inherited autoimmune disease caused by mutations in the autoimmune regulator gene (AIRE), and provides a unique setup to study the pathogenesis of human autoimmunity. The loss of AIRE function impairs the deletion of autoreactive T cells in the thymus as well as the function of Tregs in the periphery. We showed that in APECED patients, the peripheral naïve recent thymic emigrant (RTE) Tregs are rapidly dividing and decreased in numbers compared with healthy individuals. Furthermore, the patients’ activated Tregs express FOXP3 in substantially lower levels than those in healthy controls. To assess the origin of this defect in the activated Tregs in APECED patients, we used T cell receptor sequencing to analyse the clonal relationship between four T cell subsets in healthy controls and APECED patients. Activated and naïve subsets in Tregs and T helper cells were analysed, and the clonal sharing patterns were strikingly similar in patients and healthy controls. The naïve Tregs had only a minor overlap with the helper T cell subsets, supporting the distinction between these lineages in the thymus. The activated/memory Treg subset shared some clones with helper T cells, but mainly with the naïve Treg population. Our data give a more detailed view of the defect of Tregs in APECED patients, emphasising the role of impaired thymic selection. Puumala hantavirus (PUUV) infection is a rodent-borne zoonosis causing a haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS), also known as nephropatia epidemica (NE). The clinical course of the infection is generally mild but has a high interindividual variation. Indeed, immunopathology is thought to be important in the outcome of the hantaviral disease, but the balance between beneficial and potentially harmful responses has been unknown. We studied the acute T cell response in 24 patients with acute PUUV infection and compared the results with the clinical data. As expected, the CD4 and CD8 T cells showed a significantly increased expression of the cell cycle marker Ki-67 during the acute phase of the infection, whereas the magnitude of the response did not correlate with the disease severity measured with clinical parameters. However, the level of FOXP3 expression, indicating the suppressive phenotype, had a strong positive correlation with the disease severity. Interestingly, the correlation was also observed in samples taken 6–12 months after the clinical disease and might be significant in the regulation of other immune responses.Regulatoriset T-solut (Treg) ovat lymfosyyttejä eli valkosoluja, joiden tehtävänä on pitää taudinaiheuttajista tai elimistön omista rakenteista aktivoituneet tavalliset T-lymfosyytit eli T-solut kurissa. Tätä kutsutaan perifeeriseksi toleranssiksi. Tämänhetkisen tietämyksen mukaan Treg-solut erottaa selkeimmin muista auttaja T-soluista korkea FOXP3:n ilmentyminen. FOXP3 on useiden geenien luentaa solun tumassa säätelevä proteiini, transkriptiotekijä, joka on välttämätön Treg-solujen kehitykselle ja toiminnalle. Tässä väitöskirjatutkimuksessa käytettiin virtaussytometriaa, PCR-menetelmää ja sekvenointimenetelmää Treg-solujen tutkimiseen. Osoitimme, että kateenkorva tuottaa FOXP3-positiivisia Treg-soluja tasaisesti. Perifeerisen veren lymfosyyttien FOXP3:n ilmentäminen oli myös tasaista, mutta emme havainneet korrelaatiota FOXP3:n ilmentymisessä kateenkorvan ja veren lymfosyyttien välillä. Tämä johtuu todennäköisesti säätelymekanismeista ja auttaja T-solujen FOXP3:n ilmentämisestä perifeerisessä veressä. Lisäksi tutkimme perifeeristen T-solualaluokkien T-solureseptorikloonien suhdetta toisiinsa, ja havaitsimme, että perifeerisen veren Treg-solut ovat pääasiassa peräisin kateenkorvasta, mutta muuntumista muista T-solualaluokista tapahtuu. Autoimmuuni polyendokrinopatia – kandidiaasi - ektodermaalinen dystrofia (APECED) on vakava mutta harvinainen autoimmuunitauti, joka kuuluu suomalaiseen tautiperimään. Sairaus periytyy peittyvästi ja johtuu mutaatioista Autoimmune regulator (AIRE)–geenissä. AIRE säätelee geenien luentaa kateenkorvassa ja sen toiminta on tärkeää negatiivisessa selektiossa T-solukehityksen aikana. Tällöin T-soluilta vaaditaan reagoimattomuutta omia kudoksia kohtaan ja normaalitilanteessa epäasianmukaisesti reagoivat T-solut eivät pääse etenemään T-solukehityksessä seuraavaan vaiheeseen. Tämä suojamekanismi (sentraalinen toleranssi) murtuu APECEDissa ja omia kudoksia tunnistavia soluja pääsee verenkiertoon ja kudoksiin. APECED-potilailla on todettu Treg-solujen toiminnan häiriö, jolloin myös perifeerinen toleranssi murtuu ja kehittyy immuunivaste elimistön omia kudoksia kohtaan, mikä taas johtaa solukatoon ja lopulta kliiniseen tautiin. Kahdessa osajulkaisussa tutkimme yksityiskohtaisemmin Treg-solujen vikaa APECED-potilailla ja tulokset painottavat häiriintyneen Treg-solujen kehityksen roolia kateenkorvassa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan vielä. Puumalaviruksen aiheuttama myyräkuume (nefropatia epidemica, NE) on munuaisoireinen verenvuotokuume. Suomessa yleinen myyräkuume tarttuu ihmiseen metsämyyrän eritteistä yleensä hengitysteitse. Suomessa arviolta n. 7000:n ihmistä infektoituu Puumalaviruksella vuosittain. Puumalavirusinfektio on yleisinfektio, jonka oireita ovat korkea kuume, keskushermosto-oireet ja joissakin tapauksissa akuutti munuaisten vajaatoiminta. Suurin osa potilaista selviää infektioista lievin oirein, mutta pienellä osalla taudinkuva on vaikeampi ja menehtymiseen tauti johtaa 0,1%:ssa tapauksista. Ihmiset, joilla on tietty kudostyyppi, saavat vakavamman taudinkuvan, ja tämä saattaa johtua ihmisen immunologisesta vasteesta Puumalavirusinfektiossa. Tulostemme mukaan Treg-solujen liiallinen aktiivisuus korreloi vakavaan taudinkuvaan Puumalavirusinfektiossa ja vaikuttaisi täten vaarantavan normaalin immuunivasteen näillä yksilöillä.
URI: URN:ISBN:ISBN 978-951-51-4731-8
http://hdl.handle.net/10138/262536
Päiväys: 2018-12-05
Avainsanat: Immunologia
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
theroleo.pdf 1.212MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot