Biomarkers in pheochromocytomas and paragangliomas

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4751-6
Title: Biomarkers in pheochromocytomas and paragangliomas
Author: Leijon, Helena
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Pathology
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2018-12-21
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4751-6
http://hdl.handle.net/10138/266764
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Pheochromocytomas (PHEOs) derived from adrenal medulla and paragangliomas (PGLs) from sympathetic or parasympathetic paraganglia are rare neuroendocrine tumors. Incidence of PHEOs and PGLs is between 0.4–9.5 cases per one million people per year. In Finland about 10–15 PHEOs are diagnosed per year, but the incidence is rising. PHEOs and sympathetic PGLs can secrete catecholamines, often in bouts, which makes the symptoms associated with these tumors very diverse, with high blood pressure being the leading symptom. During recent years, knowledge of the variable genetic background and pathogenesis of PGLs and PHEOs has increased, and about 30-40% of these tumors are known to be hereditary. However, prognosis and aggressiveness of an individual tumor cannot be unequivocally predicted histologically or with any biomarkers. The aim of this thesis was to find biomarkers in PHEOs and PGLs for diagnostic, prognostic, and predictive purposes. The study cohort consisted of 153 consecutive PHEOs or PGLs operated from 147 patients during the years 1973–2009 at Helsinki University Hospital. Tissue microarray blocks were constructed for immunohistochemistry studies. Matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometric profiling of 16 tissue samples was used to analyze N-glycan structures in eight metastasized and eight nonmetastasized tumors. In addition, five thyroid PGLs originating from the population-based European-American-Head-and-Neck-Paraganglioma-Registry (European-American-HNPGL-Registry, Freiburg, Germany) were investigated. Metastasized PHEOs and PGLs expressed significantly more intracytoplasmic human antigen R (HuR) protein immunohistochemically than nonmetastasized tumors. The metastatic potential was also associated with higher proliferation and tumor necrosis. Five somatostatin receptors (SSTR1–5) showed individual and varying SSTR profiles in PHEOs and PGLs. The most abundant SSTRs were SSTR2 and SSTR3. Between metastatic PHEOs and PGLs the SSTR2 expression varied – all PGLs were strongly SSTR2 positive, while most PHEOs were negative. The N-glycan profile differed depending on the metastatic status of the tumor. Metastasized tumors expressed more fucosylation and complex fucosylation in their N-glycans. Based on different N-glycan profiles, metastatic and nonmetastatic tumors could be separated in principal component analysis. Extremely rare thyroid PGLs showed a strong association with succinate dehydrogenase (SDH) mutation. Of five patients with thyroid PGL, two had SDHB mutation and two SDHA mutation. In our Finnish cohort, 10% of PHEO and PGL patients had SDHB mutation and 40% of these a metastatic disease. In conclusion, intracytoplasmic HuR is increased in most metastatic PHEOs and PGLs and can be used in the panel of prognostic markers in these tumors. HuR may have a role in malignant transformation. PHEOs and PGLs have individual variable SSTR1–5 profiles. Investigating the SSTR1–5 profile in PHEOs and PGLs can be beneficial in choosing somatostatin analog based imaging and therapy. Metastasized and nonmetastasized PHEOs and PGLs have differences in N-glycans. Those N-glycans, associated with aggressive disease, may possibly be used in the future as prognostic biomarkers. PHEOs and PGLs have a strong genetic background, and genetic testing is recommended for PHEO and PGL patients.Feokromosytoomat ja paraganglioomat ovat harvinaisia neuroendokriinisiä kasvaimia, joiden esiintyvyydeksi on arvioitu 0.4-9.5/1000000. Lisämunuaisen ytimen kasvaimia kutsutaan feokromosytoomiksi. Paraganglioomiksi kutsutaan histologisesti samankaltaisia lisämunuaisen ytimen ulkopuolisia kasvaimia, jotka saavat alkunsa sympaattisista tai parasympaattisista ganglioista. Suomessa todetaan vuosittain noin 10–15 feokromosytoomaa, mutta esiintyvyyden arvellaan olevan nousussa. Kaikilla feokromosytoomilla ja paraganglioomilla ajatellaan nykyisin olevan enemmän tai vähemmän kykyä lähettää etäpesäkkeitä, mutta histologisin keinoin on mahdotonta arvioida luotettavasti kasvaimen metastaattista potentiaalia, mikä tekee tästä kasvainryhmästä haastavan sekä kliinikolle että patologille. Feokromosytoomista noin 10 % ja paraganglioomista 15–30% lähettää etäpesäkkeitä. Toistaiseksi mikään immunohistokemiallinen värjäys, kuvantamistutkimus tai geneettinen testi ei luotettavasti erottele metastasoivia kasvaimia ei-metastasoivista. Viime vuosina feokromosytoomien ja paraganglioomien geneettisestä taustasta on saatu uutta tietoa ja nykytiedon mukaan 30–40 %: feokromosytoomista ja paraganglioomista on perinnöllisiä, ituradan mutaatiosta johtuvia. Taustalla oleva mutaatio vaikuttaa kasvaimen patogeneesiin ja ennusteeseen. Sukkinaattidehydrogenaasi kompleksin B alayksikön, SDHB-geenin, mutaatioon liittyvistä kasvaimista metastasoi noin 30 %. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli löytää primäärituumorin metastasointia ennustavia diagnostisia, prognostisia ja prediktiivisiä biomarkkereita. Materiaalina oli 153 primääriä feokromosytoomaa ja paraganglioomaa, jotka oli leikattu HUS:ssa vuosina 1973–2009. Potilaita materiaalissa oli 147. Kasvaimista tehtiin Tissue Micro Array blokki (TMA) immunohistokemiallisia tutkimuksia varten. SDHB-mutaation esiintymistä selvitettiin immunohistokemiallisella SDHB-värjäyksellä. Kuudentoista tuumorin asparagiiniin liittyvät glykaanirakenteet (N-glykaanit) analysoitiin MALDI-TOF massa spektrometrisellä menetelmällä. Harvinaisista kilpirauhasen paraganglioomista, jotka etsittiin paraganglioomarekisteristä (European-American-Head-and-Neck-Paraganglioma-Registry) analysoitiin pään ja kaulan alueen paraganglioomissa esiintyvät mutaatiot. Totesimme RNA:ta sitovan posttranskriptionaalisen säätelijäproteiini HuR:n lisääntyvän metastasoituneissa feokromosytoomissa ja paraganglioomissa. Totesimme myös merkitsevästi enemmän tuumorinekroosia ja proliferatiivisuutta metastasoituneissa kasvaimissa. Kasvainten somatostatiinireseptoriprofiili oli yksilöllinen. Somatostatiinireseptoriprofiilin immunohistokemiallinen tutkiminen voi auttaa sopivan somatostatiinianalogipohjaisen kuvantamismenetelmän ja hoidon valitsemisessa. Neljä neutraalia N-glykaania ja kolme hapanta N-glykaania, assosioituivat metastasoituneisiin kasvaimiin, joissa oli myös enemmän fukosylaatiota ja kompleksia fukosylaatiota. Harvinaiset kilpirauhasen paraganglioomat assosioituivat vahvasti SDHB- ja SDHA- mutaatioihin. Suomalaisessa potilasmateriaalissamme 10% potilaista oli immunohistokemiallisesti SDHB-negatiivisia, mikä on vahva osoitus SDHB-mutaatiosta.
Subject: Lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Biomarke.pdf 1.360Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record