THE METABOLIC AND MOLECULAR CONSEQUENCES OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION IN MITOCHONDRIAL DISEASE AND ACQUIRED OBESITY

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4870-4
Julkaisun nimi: THE METABOLIC AND MOLECULAR CONSEQUENCES OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION IN MITOCHONDRIAL DISEASE AND ACQUIRED OBESITY
Tekijä: Buzkova, Jana
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Integroivien biotieteiden tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Kuuluu julkaisusarjaan: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-3161
Tiivistelmä: Mitochondrial diseases are the most common group of inherited metabolic disorders. The clinical symptoms of mitochondrial disease patients are highly variable, which makes both the diagnosis and the management exceptionally challenging. The molecular mechanisms of tissue-specificity and clinical variability in mitochondrial disorders are unknown. Currently, an effective pharmacological treatment and reliable single biomarkers that would sufficiently detect mitochondrial disorders are lacking. Due to the often severe neurological symptoms of mitochondrial disease patients, primary care and research often focus on the characterization and management of the neuromuscular manifestations, while the numerous and comparatively secondary metabolic complications remain neglected. Obesity and diabetes, for example, are common among certain mitochondrial disease groups, and therefore the contribution of mitochondrial dysfunction in metabolically active tissues is needed in mitochondrial medicine. In the first part of this thesis, the aim was to study the role of mitochondria in adipose tissue in mitochondrial disease and in acquired obesity. The metabolic and molecular consequences of mitochondrial dysfunction were analysed in 26 mitochondrial disease patients with different types of causative mutations and compared to 30 age-matched controls. The study revealed that patients with recessive mutations in mitochondrial DNA polymerase (mitochondrial recessive ataxia syndrome, MIRAS) were associated with central obesity, large adipocytes, insulin resistance and metabolic syndrome, whereas patients with a primary mitochondrial DNA mutation (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactate acidosis and stroke-like episodes, MELAS/ maternally inherited diabetes and deafness, MIDD) had diabetes, lower volume of adipose tissue and less adipocytes. The molecular analysis of adipose tissue showed a reduction of mitochondrial biogenesis and oxidative capacity in MIRAS patients, and to a lesser extend also in MELAS/MIDD patients. The effect of acquired obesity on mitochondrial function in adipose tissue was further studied in 26 rare monozygotic twins discordant for body weight. In adipose tissue of the obese co-twins, mitochondrial oxidative metabolism was reduced and associated with whole-body insulin resistance and inflammation, present already before the clinical diagnosis of diabetes and other related complications of acquired obesity. In the second part of this thesis, the aim was to study metabolic changes of mitochondrial and other muscle-manifesting disease patients, and to identify potential metabolic biomarkers for mitochondrial disease diagnostics. Targeted metabolomics analysis of blood and/or muscle samples from 25 primary mitochondrial disease patients, 16 unaffected carriers, six inclusion body myositis patients, 15 non-mitochondrial neuromuscular disease patients, and 30 age-matched controls revealed different metabolic profiles that pointed to disease-specific mechanisms of pathogenesis. Changes in metabolites of transsulfuration pathway were specific for primary mitochondrial disease and inclusion body myositis patients, whereas creatine depletion marked neuromuscular diseases, inclusion body myositis and infantile-onset spinocerebellar ataxia patients. Low blood and muscle arginine was specific for MELAS/MIDD patients. The metabolomics data showed that blood metabolic fingerprints are potential multi-biomarkers for diagnostics. By combining a minimum of four metabolites (sorbitol, alanine, cystathionine and myoinositol), we created a metabolic multi-biomarker that distinguished primary mitochondrial disorders with sensitivity of 76% and specificity of 95%. Moreover, our results suggested that detected metabolites from affected pathways could be considered and further studied as disease therapy targets. In conclusion, this thesis highlights the role of mitochondria in obesity. It reveals that different mitochondrial genetic defects provoke different consequences to systemic metabolism, leading to a disease-specific metabolic phenotype - obesity or leanness. The thesis further highlights the insufficiency of mitochondrial oxidative capacity in the adipose tissue of the obese subjects and its association with metabolic complications in acquired obesity. It also shows that targeted metabolomics analysis is a valuable tool in personalized medicine for suggesting metabolic targets for treatment and diet.Mitokondriotaudit ovat yleisin ryhmä perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia. Kliiniset oireet ovat kuitenkin erittäin vaihtelevat, ja tämä tekee sekä diagnostiikasta että hoidoista haastavia. Vaihtelevaoireisten mitokondriotautien molekyylimekanismit sekä tekijät kudosspesifisyyden taustalla ovat edelleen varsin tuntemattomia. Tästä syystä mitokondriotaudeille ei ole kliinisessä käytössä selkeää diagnostista biomarkkeria eikä myöskään parantavaa hoitoa ei olla pystytty kehittämään. Mitokondriotaudit ilmenevät useimmiten vakavina hermoston tai lihasten rappeumina, ja sekä diagnostiikka että hoito perustuvat näiden oireiden tunnistamaiseen ja hallintaan. Vakavat neuromuskulaariset oireet saattavat peittää alleen verrattain toissijaisia, mutta vakavia aineenvaihdunnallisia oireita ja komplikaatioita. Esimerkiksi lääketieteellistä puuttumista vaativat ylipaino ja diabetes ovat varsin yleisiä tiettyjen mitokondriotautien yhteydessä, ja tästä syystä olisi tärkeää tuntea mitokondrioiden vaikutusta kaikkien aineenvaihdunnallisesti aktiivisten kudosten toiminnassa. Tämän väitöskirjan ensimmäinen osa käsitteleekin valkoisen rasvan mitokondrioiden toimintaa sekä geneettisesti todennetuilla mitokondriotautipotilailla että terveillä ylipainoisilla henkilöillä. Ensin rasvakudoksen mitokondrioiden toimintahäiriön seurauksia tutkittiin yhteensä 26 mitokondriotautipotilaalta ja tuloksia verrattiin kolmeenkymmeneen saman ikäiseen verrokkihenkilöön. Tutkimuksessa havaittiin, että potilailla, joilla taudin aiheuttaa resessiivinen mutaatio mitokondrion DNA:ta monistavassa polymeraasientsyymissä (Mitokondriaalinen resessiivinen ataksiasyndrooma, MIRAS), havaitaan keskivartalolihavuutta, suurikokoisia rasvasoluja, insuliiniresistenssiä ja metabolista oireyhtymää. Toisaalta taas potilailla, joiden tauti aiheutuu mitokondrio-DNA:n pistemutaatiosta (Mitokondriaalinen aivotauti, lihasoireet, maitohappo-asidoosi ja aivohalvaus, MELAS/Maternaalisesti periytyvä diabetes ja kuurous, MIDD), tunnusomaista on diabetes, mutta rasvasolut ovat pienempiä ja niitä on vähemmän. Rasvakudoksen molekyylitason analyysissä havaittiin, että MIRAS-potilaiden rasvan mitokondrioiden uudistuotanto ja oksidatiivinen kapasiteetti ovat selvästi alentuneet verrattuna verrokkeihin. Sama ilmiö on havaittavissa myös MELAS/MIDD potilailla, mutta vähemmässä määrin. Toisessa osassa tutkittiin lähtökohtaisesti terveiden mitokondrioiden roolia aineenvaihdunnan komplikaatioiden taustalla. Tutkimuksessa oli mukana 13 harvinaista identtistä kaksosparia, joista toinen kaksonen on painoindeksiltään normaali ja toinen ylipainoinen. Näiden kaksosparien avulla selvisi, että ylipainoisen kaksosen rasvakudoksessa mitokondrioiden oksidatiivinen aineenvaihdunta oli vähentynyt ja lisäksi heillä havaittiin koko kehon insuliiniresistenssi ja tulehdustila. Kiinnostavinta on, että mitokndrioiden alentunut aktiivisuus ylipainoisten kaksosten rasvakudoksessa edelsi kliinistä diabetesdiagnoosia ja muita ylipainoon liitettäviä komplikaatioita. Toinen tavoite tälle väitöskirjalle oli löytää uusia biomarkkereita mitokondrioitautien parempaan diagnostiikkaan ja patofysiologisten mekanismien tunnistamiseen. Tätä varten hyödynnettiin kohdennettua metabolomiikkaa, jossa veri- ja/tai lihasnäytteet analysoitiin 25 mitokondriotautipotilaalta, 16 terveeltä mitokondriotautimutaation kantajalta, kuudelta inkluusiokappalemyosiittipotilaalta, 15 ei-mitokondriaaliselta neuromuskulaaripotilaalta sekä 30 saman ikäiseltä terveeltä verrokilta. Metabolomiikassa selvisi, että näillä taudeilla on toisistaan poikkeavat ja tunnusomaiset aineenvaihdunnalliset profiilit, joiden perusteella voidaan erotella ja ennustaa patogeneettisiä reittejä mitokondriotaudeille. Muutokset erityisesti transsulfuraatioreitillä olivat tunnusomaisia mitokondriotauti- ja inkluusiokappalemyosiittipotilaille, kun taas kreatiinin puutos osoittautui tyypilliseksi ei-mitokondriaalisille neuromuskulaarisairauksille, inkluusiokappalemyosiitille ja infantiilille spinoserebellaarille ataksialle (IOSCA). Veren ja lihaksen alhainen arginiini taas oli tunnusomainen MELAS/MIDD potilaille. Metabolomiikka-aineiston perusteella pystyimme osoittamaan, että veren profiilista on mahdollista muodostaa multi-biomarkkeriyhdistelmiä diagnostisiin tarkoituksiin. Kun yhdistetään minimissään neljän metaboliitin (sorbitoli, alaniini, cystationiini ja myoinositoli) mittaukset, saadaan 76% herkkyydellä ja 95% tarkkuudella seulottua mitokondriotaudit muista kliiniseltä kuvaltaan samankaltaisista oireyhtymistä. Lisäksi materiaalista on mahdollista löytää molekyylejä aineenvaihduntareiteiltä, joiden tiedetään muuttuvan mitokondriotaudeissa, ja joiden soveltuvuutta terapeuttisiin tarkoituksiin voidaan edelleen arvioida. Yhteen vedettynä tämä väitöskirja valottaa mitokondrioiden roolia ylipainoisuuden taustalla, ja osoittaa, että erilaiset mitokondriotautimutaatiot johtavat koko kehon laajuisiin aineenvaihdunnan muutoksiin myötävaikuttaen näin eri taudeille tyypillisen ilmiasun syntyyn, kuten esimerkiksi yli- tai alipainoisuuteen. Myös lähtökohtaisesti terveiden mitokondrioiden alentunut toimintakyky rasvakudoksessa on yhteydessä ylipainoisilla yleisesti esiintyviin aineenvaihdunnan komplikaatioihin. Tässä väitöskirjassa osoitetaan, että kohdennettu metabolomiikka on arvokas työkalu pyrittäessä kohti henkilökohtaista hoitosuunnitelmaa, jossa pyritään puuttumaa erityisten aineenvaihduntareittien puutoksiin ruokavalion ja lääkehoitojen avulla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4870-4
http://hdl.handle.net/10138/294726
Päiväys: 2019-02-09
Avainsanat: Biomedicine
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä

Tähän julkaisuun ei ole liitetty tiedostoja

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot