Early effects of antidepressants on emotional processing

Abstract

Introduction: The mechanisms of action of antidepressants at the system level remain mainly unresolved. Antidepressants rapidly modulate emotional processing, enhancing processing of positive versus negative information, but this has been mostly demonstrated in healthy subjects and using fairly simple, controlled emotional stimuli such as emotional faces. Aim of the study: The aim of the studies of this thesis was to shed light on early antidepressant effects on emotional processing both in healthy subjects, avoiding the confounding effect of depressed mood, and in treatment-seeking depressed patients at an early stage of treatment, to elude the confounding effect of improved mood. The studies specifically aimed to reveal antidepressant effects on self-referential processing, a core factor in psychopathology of depression, and to investigate whether/how antidepressants modulate processing of complex, dynamic emotional stimuli resembling daily-life emotional situations. Methods: In Study 1 (experiments I and II), an open-label study of 30 healthy volunteers, half of the subjects received mirtazapine 15 mg two hours prior to functional magnetic resonance imaging (fMRI), and the other half was scanned without medication as a control group. Study 2 (experiments III and IV) was a double-blind, placebo-controlled study where 32 treatment-seeking depressed patients were randomized to receive escitalopram 10 mg or placebo for one week, after which fMRI was performed. In experiments I and III, neural responses to positive and negative self-referential adjectives as well as a neutral control task were assessed. In experiments II and IV participants listened to spoken emotional narratives and neural responses to the emotional content of the narratives were assessed. Results: Both mirtazapine in healthy subjects and escitalopram in depressed patients modulated self-referential processing. Mirtazapine attenuated responses to both positive and negative self-referential words in the anterior cortical midline structures (CMS, including the medial prefrontal cortex and the anterior cingulate), whereas escitalopram increased processing of positive relative to negative self-referential words. When comparing the placebo group and the escitalopram group from Study 2 separately with the healthy controls from Study 1, depressed patients receiving placebo had decreased responses of the anterior CMS to positive versus negative self-referential words, whereas no differences were found between the escitalopram group and healthy controls, implicating normalization of the negative bias in depressed patients receiving escitalopram. Both mirtazapine and escitalopram also modulated brain responses to spoken emotional narratives. Mirtazapine was found to modulate dynamic functional connectivity (measured with seed-based phase synchronization) of large-scale brain circuits, particularly potentiating functional connectivity of the anterior CMS and the limbic regions during positive parts of the narratives. Escitalopram increased synchronization of brain responses (measured with inter-subject correlation, ISC), specifically during positive parts of the narratives. Conclusions: A single dose of mirtazapine in healthy subjects and a one-week treatment with escitalopram in treatment-seeking depressed patients modulated neural responses to emotional information without any concurrent changes in mood. Both antidepressants modulated self-referential processing, a core psychological process in developing and maintaining depression. Escitalopram normalized the negatively biased self-referential processing of depressed patients in the anterior CMS. Both mirtazapine and escitalopram modulated brain responses to spoken emotional narratives, extending the previous findings of antidepressant effects based on simple emotional stimuli to complex, dynamic, every-day like emotional situations. Specifically, potentiated processing measured with novel methods of dynamic functional connectivity and ISC was found in the anterior CMS among other regions during positive emotional content of the narratives. These results suggest that antidepressants rapidly modulate processing of particularly positive emotional and self-referential information in the anterior CMS. This may be important for their later therapeutic effect.

Johdanto: Masennuslääkkeiden vaikutusmekanismeja systeemitasolla tunnetaan yhä heikosti. Niiden tiedetään vaikuttavan nopeasti tunteiden prosessointiin voimistamalla positiivisen informaation prosessointia negatiiviseen verrattuna. Tämä vaikutus on kuitenkin osoitettu lähinnä terveillä koehenkilöillä sekä käyttäen koeasetelmissa yksinkertaisia ärsykkeitä, kuten emotionaalisia kasvokuvia. Tavoitteet: Tämän väitöskirjatyön osatutkimusten tavoitteena oli selvittää masennuslääkkeiden varhaisia vaikutuksia tunteiden prosessointiin sekä terveillä koehenkilöillä, välttäen näin masentuneen mielialan sekoittava vaikutus, että masentuneilla potilailla hoidon varhaisessa vaiheessa, välttäen näin korjaantuvan mielialan sekoittava vaikutus. Erityisesti tavoitteena oli tutkia masennuslääkkeiden vaikutusta itseen liittyvään prosessointiin, koska liiallinen keskittyminen omiin, usein negatiivisiin tunteisiin ja ajatuksiin on eräs masennuksen keskeisistä psykologisista ilmiöistä. Lisäksi haluttiin selvittää, kuinka masennuslääkkeet vaikuttavat monimutkaisten, tosielämän emotionaalisia tilanteita muistuttavien ärsykkeiden prosessointiin. Menetelmät: Osatutkimuksessa 1 (koeasetelmat I ja II) puolet 30 terveestä vapaaehtoisesta sai avoimessa tutkimusasetelmassa 15mg mirtatsapiinia kaksi tuntia ennen toiminnallista magneettikuvausta (fMRI) ja puolet kuvattiin verrokkiryhmänä ilman lääkitystä. Osatutkimuksessa 2 (koeasetelmat III ja IV) 32 hoitoon hakeutunutta masennuspotilasta satunnaistettiin kaksois-sokkoutetussa tutkimusasetelmassa saamaan 10mg essitalopraamia tai lumetta viikon verran, jonka jälkeen suoritettiin fMRI-kuvaus. Koeasetelmissa I ja III mitattiin aivovasteita positiivisille ja negatiivisille itseen liittyville adjektiiveille sekä neutraaleille kontrollisanoille. Koeasetelmissa II ja IV koehenkilöt kuuntelivat kuvauksen aikana tunteita herättäviä tarinoita ja tarinoiden tunnesisällön herättämät aivovasteet mitattiin. Tulokset: Sekä mirtatsapiini terveillä koehenkilöillä että essitalopraami masennuspotilailla muokkasi aivovasteita itseen liittyviä sanoja prosessoitaessa. Mirtatsapiini vaimensi sekä positiivisten että negatiivisten sanojen herättämiä vasteita odotetuilla alueilla aivojen keskilinjan kortikaalisten alueiden etuosissa (keskimmäinen etuotsalohko ja etummainen pihtipoimu), kun taas essitalopraami voimisti positiivisten sanojen prosessointia negatiivisiin nähden masennuspotilailla. Kun osatutkimuksen 2 masennuspotilaiden aivovasteita verrattiin lume- ja lääkeryhmässä erikseen osatutkimuksen 1 terveisiin verrokkeihin, havaittiin lumeryhmän reagoivan heikommin positiivisiin sanoihin negatiivisiin nähden, kun taas lääkeryhmän ja terveiden verrokeiden välillä ei ollut eroa. Essitalopraami siis palautti masennuspotilaiden negatiivisesti vääristyneen itseen liittyvän prosessoinnin normaalille, terveelle tasolle. Molemmat masennuslääkkeet muovasivat aivovasteita emotionaalisten tarinoiden tunnesisällölle. Mirtatsapiini vaikutti laaja-alaisesti aivoalueiden välisiin toiminnallisiin yhteyksiin, erityisesti voimistamalla niitä aivojen keskilinja-alueiden etuosassa ja limbisellä alueella tarinoiden positiivisuuden lisääntyessä. Essitalopraami voimisti koehenkilöiden välistä synkroniaa aivovasteissa, erityisesti positiivisen sisällön aikana. Johtopäätökset: Molemmat tutkitut masennuslääkkeet vaikuttivat tunteiden prosessointiin nopeasti, ilman samanaikaista muutosta mielialassa. Essitalopraami normalisoi masennuspotilaiden negatiivisesti vääristynyttä itseen kohdistuvaa prosessointia, jonka ajatellaan olevan tärkeä tekijä masennustilan kehittymisessä ja jatkumisessa. Molemmat tutkitut masennuslääkkeet myös muokkasivat emotionaalisten tarinoiden herättämiä aivovasteita. Tämä tulos on merkittävä lisä aiempiin löydöksiin, koska se osoittaa masennuslääkkeiden muuttavan myös monimutkaisten ja dynaamisten, lähempänä todellisia arkipäivän tunteita herättäviä tilanteita olevien emotionaalisten ärsykkeiden prosessointia. Todetut muutokset voivat olla merkittävässä roolissa myöhemmän kliinisen lääkevasteen kannalta.