AMPA-type glutamate receptors and behavioural neuroplasticity : Bidirectional role of GluA1 subunits

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-7714-2
Title: AMPA-type glutamate receptors and behavioural neuroplasticity : Bidirectional role of GluA1 subunits
Author: Aitta-aho, Teemu
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, pharmacology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2012-03-16
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-7714-2
http://hdl.handle.net/10138/29939
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Neuroplasticity is defined as an ability of the nervous system to change when it responds to modified environmental or internal conditions. Functional neuroplasticity enables a change in behaviour and ultimately provides a major mechanism for enhanced survival in a given environment. There are two main types of plasticity, positive and negative plasticity. Positive plasticity describes abilities and brain processes that benefit an animal. Negative plasticity is related to processes that tend to be harmful. In this study, positive neuroplasticity was investigated in relation to aggressive behaviour and processing of novel signals; processes that are both required for successful survival in a changing habitat. Negative plasticity was studied in several stages of addiction, a psychiatric disease in which normal plasticity is interfered by drugs of abuse eventually leading to compulsive drug use. The neurotransmitter glutamate has a well-established role in chemical signalling between neurons, and an emerging role as a major component regulating neuroplasticity. Glutamate receptors of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) type are tetramers composed of subunits GluA1-4 and they mediate a majority of the fast synaptic neurotransmission, that is also implicated in neuroplastic processes. Here, the AMPA receptor subunit GluA1-deficient mouse line (GluA1-KO mouse line) was studied using behavioural and neurochemical approaches. GluA1-KO mouse line provides an alternative approach to study the importance of AMPA receptors in neuroplasticity, as there are no subunit-selective pharmacological ligands available. GluA1-KO mice displayed less propensity to change their agonistic behaviour when exposed to an altered social environment in comparison with wild-type (WT) control mice, increased responsiveness towards spatial novelty followed by deficient habituation, decreased capability to develop tolerance to benzodiazepine flurazepam, and defective morphine-induced state-dependency. Taken together, these results propose a bidirectional role for GluA1 subunit in positive and negative neuroplastic processes. In summary, these results strengthen the role of GluA1 subunit in neuroplasticity, and may assist future drug development in disorders in which neuroplasticity plays a role.Muutamme käyttäytymistämme ympäristön muuttuessa. Käyttäytymisen muutos tulee esiin esimerkiksi silloin kun opimme selviytymään uudessa sosiaalisessa tilanteessa tai käsittelemään uutta tietoa. Käyttäytymisen muuttuminen perustuu aivojen rakenteen ja toiminnan muutoksiin eli aivojen muovautuvuuteen (neuroplastisuus). Aivojen muovautuvuutta voi tapahtua myös aivojen sisäisesti ilman ympäristön ärsykettä. Tästä esimerkkejä ovat aivoihin kohdistuvan vamman paraneminen tai aivojen altistuminen huumeille. Hermovälittäjäaine glutamaatti toimii aivojen pääasiallisena viestinvälitystä lisäävänä välittäjäaineena. Tämän tehtävän lisäksi glutamaatti ja sen reseptorit osallistuvat aivojen muovautuvuuden säätelyyn. Glutamaattireseptoreista α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA)-tyypin reseptorit koostuvat neljästä alayksiköstä GluA1-4, ja vastaavat glutamaatin nopeasta viestinvälityksestä. Työssä keskityttiin selvittämään GluA1 alayksikön merkitystä erilaisissa aivojen muovautuvuutta vaativissa tilanteissa. GluA1-alayksiköllisiin AMPA-reseptoreihin vaikuttavien lääkkeiden puuttuessa tutkimusmetodina käytettiin hiirikantaa, jolta oli geeniteknisesti poistettu GluA1-alayksikkö. Poistogeenisen hiirikannan käyttäytymistä ja neurokemiaa tutkittiin sosiaalisen interaktion, uuden tiedon käsittelyn ja huumealtistuksen tilanteissa. GluA1-poistogeeniselta hiirikannalta puuttui lähes täysin kyky mukautua muuttuneeseen sosiaaliseen tilanteeseen, eikä se kyennyt hiirille tyypilliseen aggressiokäyttäytymiseen. Uuteen paikkaan tuotaessa GluA1-poistogeenisen hiirikannan liikeaktiivisuus oli selvästi kontrollihiiriä suurempaa, ja tottuminen vallitsevaan tilanteeseen vei myös pidemmän ajan. Uuden paikan altistuksen aikana GluA1-poistogeenisen hiirikannan hermosolut aktivoituivat enemmän erityisesti hippokampuksessa, joka on muovautuvuuden kannalta tärkeä aivoalue. Bentsodiatsepiini fluratsepaamin aiheuttama toleranssi kehittyi vähäisemmin GluA1-poistogeeniselle hiirikannalle. Morfiinin aiheuttama ehdollistuminen puuttui GluA1-poistogeeniselta hiirikannalta silloin, kun hiiret testattiin ehdollistavaa morfiiniannosta vastaavan morfiiniannoksen vaikutuksen alaisina. Tulokset vahvistavat GluA1-alayksiköllisten AMPA-reseptoreiden merkitystä aivojen muovautuvuuden välittämisessä ja niillä voi olla merkitystä kehitettäessä lääkkeitä tai muita hoitomuotoja aivojen muovautuvuuteen liittyviin sairauksiin.
Subject: farmakologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ampatype.pdf 1.139Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record