DEPRESSION, DAYLIGHT AND DIABETES: SHARED GENETIC BACKGROUND AND GENOMIC MODERATION OF ASSOCIATIONS

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5082-0
Title: DEPRESSION, DAYLIGHT AND DIABETES: SHARED GENETIC BACKGROUND AND GENOMIC MODERATION OF ASSOCIATIONS
Author: Haljas, Kadri
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Psychology, Learning and Communication
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-03-29
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5082-0
http://hdl.handle.net/10138/299825
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: ABSTRACT Type 2 Diabetes (T2D) is an increasingly prevalent health problem and better understanding of its etiology is vital for improved prevention and treatment. It is known that T2D has multifactorial origin and mental health problems seem to accompany this progressive disorder. Of note, there is a bidirectional association between T2D and depression. One explanation for this relationship between T2D and depression could be the presence of pleiotropic genetic variants and possibly shared biological pathways. However, the underlying mechanisms remain poorly understood. Another possible common biological mechanism underlying T2D and depression comorbidity is related to disrupted circadian rhythms. It has been well established that many common disorders have seasonal fluctuations and it has been hypothesized that the amount of daylight might play an important role in seasonal fluctuations of both mental health conditions, glucose metabolism and T2D. The amount of daylight varies substantially throughout the year in Finland, making it one of the best locations to study this phenomenon. This research explores the shared genetic basis of T2D and depression as limited information exists on shared genetic risk of these conditions. Furthermore, another possible biological mechanism associated with both T2D and depression – circadian rhythm – has received limited research attention and is thus one of the focus areas of current thesis in relation to glucose metabolism. This research aims to provide better understanding in the genetic basis of increasingly prevalent health problems of T2D depression. The indicated knowledge together with understanding environmental effects of these prevalent conditions is needed in development of intervention strategies in light of the diabetes epidemic. Thus, this thesis focuses on four objectives. The first objective of this doctoral thesis is to examine whether there is a common genetic basis of T2D, glycemic indices related to T2D, and depressive symptoms. The second objective is to examine which specific genetic variants show common variation between glycemic indices and depressive symptoms. The third aim is to study if a common diabetes risk variant rs10830963 in the Melatonin Receptor 1B (MTNR1B) gene influences the relationship between depressive symptoms and glycemic indices. The final aim of this doctoral thesis is to investigate to what extent the amount of daylight moderates the associations between MTNR1B rs10830963 and glycemic indices. The first two objectives are addressed in Study I, objective three in Study II and objective four in study III. Study I is based on the summary statistics data from previously published Genome-Wide Association Studies (GWAS) of depressive symptoms by CHARGE consortium, T2D by Diagram consortium and glycemic traits by MAGIC consortium. GWAS on depressive symptoms involved 51,258 participants, GWAS on T2D involved 34,840 cases and 114,981 controls, GWAS on glycemic traits involved up to 58,074 participants. Studies II-III are conducted within the same Prevalence, Prediction and Prevention of Diabetes, the PPP-Botnia Study cohort. This prospective study cohort comprises 5,208 individuals at baseline visit and 3,850 individuals at follow-up, on average 6.8 years later. The analytic sample of Study II involved 4,455 non-diabetic participants from the baseline visit who were genotyped for MTNR1B rs10830963, had data on glycemic indices available based on an Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) and additionally had data on depressive symptoms measured using Mental Health Inventory (MHI). The analytic sample of Study III involved 3,422 participants who had data on glycemic indices at both time points, were genotyped for MTNR1B rs10830963 and had no diabetes at baseline. The results of Study I showed that there was very low SNP-based heritability of the traits of interest and no overall SNP-based genetic correlation between glycemic traits or T2D and depressive symptoms. Yet, pleiotropic genetic variation for depressive symptoms and T2D was found in the IGF2BP2, CDKAL1, CDKNB-AS, and PLEKHA1 genes. Pleiotropic genetic variation for depressive symptoms and fasting glucose was found in the MADD, CDKN2B-AS, PEX16, and MTNR1B genes. The results of Study II showed that the common diabetes risk variant rs10830963 in the MTNR1B gene and depressive symptoms are independently associated with glycemic traits. The associations between glycemic traits and depressive symptoms were not influenced by the variation in diabetes risk variant rs10830963. The results of Study III showed that each addition of the risk allele G of rs10830963 was associated with an increasingly worse glycemic profile across the 6.8-year follow-up. Additionally, more daylight was associated with worse glycemic response across the follow-up. Finally, the risk genotype GG of the MTNR1B rs10830963 became more insulin resistant during the follow-up, if the amount of daylight was less at the follow-up than at the baseline. Based on these findings, there are differences in underlying genetic background of glycemic traits, T2D and depressive symptoms. Additionally, on a candidate gene level, the known diabetes risk variant rs10830963 does not contribute significantly to the comorbidity between depression and diabetes. Yet, the rs10830963 and daylight are associated with glucose metabolism and the longitudinal glycemic profiles vary according to the amount of daylight, MTNR1B rs10830963 genotype and their interaction. This study contributes to the research literature in several ways. The findings provide valuable insights into the relationship of T2D and depression by addressing the common genetic background of these conditions. Furthermore, it emphasizes the importance of the amount of daylight in glucose metabolism and consequently T2D genesis.Tyypin 2 diabetes (T2D) on yleistynyt ja sen etiologian parempi ymmärrys on oleellista sairauden tehokkaamman ehkäisyn ja hoidon kannalta. T2D on perustaltaan monitekijäinen, etenevä sairaus, jonka kanssa yhtä aikaa esiintyy myös mielenterveyden häiriöitä, kuten masennusta. Yksi selitys T2D:n ja masennuksen väliselle kaksisuuntaiselle yhteydelle voi olla näihin molempiin vaikuttavat - pleiotrooppiset - geneettiset variantit sekä molemmille yhteiset biologiset mekanismit. Näitä taustalla olevia mekanismeja ei kuitenkaan vielä riittävästi ymmärretä. Tämä tutkimus selvittääkin T2D:n ja masennuksen yhteistä geneettistä perustaa. Toinen mahdollinen yhteinen biologinen mekanismi T2D:n ja masennuksen komorbiditeetin taustalla liittyy häiriintyneeseen vuorokausirytmiin. Monet yleiset häiriöt vaihtelevat vuodenajan mukaan ja on esitetty, että päivänvalon määrän vaihtelu voisi olla tärkeässä osassa selittämässä vuodenaikojen mukaan tapahtuvaa mielenterveyden häiriöiden, sokeriaineenvaihdunnan ja T2D:n vaihtelua. Suomi on tämän ilmiön tutkimisen kannalta olennaisessa asemassa, koska päivänvalon määrä vaihtelee huomattavasti läpi vuoden. Vuorokausirytmin vaikutuksia on tutkittu kohtalaisen vähän, joten se on yksi tämän tutkimuksen kohdealueista suhteessa sokeriaineenvaihduntaan. Tässä väitöskirjassa oli neljä tavoitetta. Ensimmäinen tavoite oli tutkia T2D:n, sokeriaineenvaihdunnan ja masennuksen yhteistä geneettistä taustaa. Toinen tavoite oli tutkia, millä geneettisillä varianteilla on yhteistä vaihtelua sekä sokeriaineenvaihdunnan että masennusoireiden kanssa. Kolmas tavoite oli tutkia, vaikuttaako melatoniinireseptori 1B (MTNR1B) -geenissä sijaitseva yleinen T2D riskivariantti rs10830963 masennusoireiden ja T2D:n sekä sokeriaineenvaihdunnan väliseen yhteyteen. Viimeinen tavoite oli tutkia missä määrin päivänvalon määrä muokkaa yhteyksiä MTNR1B rs10830963-riskivariantin ja sokeriaineenvaihdunnan välillä. Kahta ensimmäistä tavoitetta tutkittiin Tutkimuksessa I, kolmatta tavoitetta Tutkimuksessa II ja neljättä tavoitetta Tutkimuksessa III. Tutkimus I perustuu masennusoireiden osalta CHARGE-konsortion, T2D:n osalta Diagram-konsortion ja sokeriaineenvaihdunnan osalta MAGIC-konsortion aiemmin julkaistuihin genominlaajuisiin assosiaatiotutkimuksiin (GWAS). Masennusoireita tutkinut GWAS-tutkimus sisälsi 51258 osallistujaa, T2D:sta tutkineessa GWAS-tutkimuksessa oli mukana 34840 potilasta ja 114981 verrokkia ja sokeriaineenvaihduntaa tutkinut GWAS-tutkimus sisälsi 58074 osallistujaa. Tutkimukset II-III toteutettiin PPP (Prevalence, Prediction and Prevention of Diabetes)-Botnia tutkimuskohortissa. Tämä prospektiivinen tutkimuskohortti sisälsi alun perin 5208 osallistujaa ja seurantavaiheessa, keskimäärin 6.8 vuotta myöhemmin, 3850 osallistujaa. Tutkimuksen II analyysiotos sisälsi 4455 alkuperäistä osallistujaa, joilla ei ollut diabetesta, joiden genotyyppi MTNR1B rs10830963:n osalta oli selvitetty, joilla oli tietoa sokeriaineenvaihdunnasta sokerirasitustestistä (OGTT) ja joilta oli lisäksi tieto masennusoireista Mental Health Inventory (MHI)-menetelmää käyttäen. Tutkimuksen III analyysiotos käsitti 3422 osallistujaa, joilta oli tietosokeriaineenvaihdunnasta molemmissa aikapisteissä, joiden genotyyppi MTNR1B rs10830963:n osalta oli selvitetty ja joilla ei ollut tutkimuksen alussa diabetesta. Tutkimus I osoitti, että tutkittujen piirteiden mitatun geneettisen vaihtelun perusteella arvioitu periytyvyys oli vähäistä. Lisäksi sokeriaineenvaihdunnan piirteiden tai T2D:n ja masennusoireiden väliset geneettiset korrelaatiot eivät olleet merkitseviä. Sen sijaan geeneistä IGF2BP2, CDKAL1, CDKNB-AS ja PLEKHA1 löytyi pleiotrooppisia geneettisiä variantteja, jotka olivat yhteydessä masennusoireisiin ja T2D:hen. Lisäksi geeneistä MADD, CDKN2B-AS, PEX16 ja MTNR1B löytyi pleiotrooppisia geneettisiä variantteja, jotka olivat yhteydessä masennusoireisiin ja paastosokeritasoon. Tutkimus II osoitti, että MTNR1B-geenissä sijaitseva yleinen diabeteksen riskivariantti rs10830963 ja masennusoireet olivat itsenäisesti yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan piireisiin. Sen sijaan diabeteksen riskivariantti rs10830963 ei vaikuttanut sokeriaineenvaihdunnan piirteiden ja masennusoireiden välisiin yhteyksiin. Tutkimus III osoitti, että diabeteksen riskialleeli G rs10830963:ssa oli additiivisesti yhteydessä heikompaan sokeriaineenvaihduntaprofiiliin 6.8 vuoden seurannan aikana. Lisäksi seurannan aikana todettiin, että enenevä päivänvalon määrä oli yhteydessä heikompaan sokerivasteeseen. Lopuksi, diabeteksen riskigenotyyppi rs10830963 GG:n kantajilla insuliiniresistenssi lisääntyi seurannan aikana, jos päivänvalon määrä oli seurannan lopussa vähäisempi kuin tutkimuksen alussa. Näiden tulosten perusteella sokeriaineenvaihdunnan piirteiden, T2D:n ja masennusoireiden taustalla olevassa geneettisessä perustassa on eroja. Lisäksi yleinen diabeteksen riskivariantti rs10830963 ei merkitsevästi vaikuta masennuksen ja diabeteksen komorbiditeettiin. Sen sijaan, rs10830963 ja päivänvalo ovat yhteydessä sokeriaineenvaihduntaan, ja pitkäaikaiset sokeriaineenvaihduntaprofiilit vaihtelevat päivänvalon määrän, MTNR1B rs10830963 -genotyypin ja niiden yhteisvaikutuksen suhteen. Tämä tutkimus tarjoaa arvokasta tietoa T2D:n ja masennuksen yhteydestä keskittymällä näiden häiriöiden yhteiseen geneettiseen perustaan. Lisäksi tämä tutkimus korostaa päivänvalon määrän merkittävää osaa sokeriaineenvaihdunnassa ja näin ollen T2D:n synnyssä.
Subject: Psychology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
DEPRESSI.pdf 641.9Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record