Parkinsonismipotilaan kipu (kirjallisuuskatsaus) : COMT-estäjien ja COMT-geenin puutoksen vaikutukset hiirten kokeellisissa kipumalleissa (erikoistyö)

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151162
Title: Parkinsonismipotilaan kipu (kirjallisuuskatsaus) : COMT-estäjien ja COMT-geenin puutoksen vaikutukset hiirten kokeellisissa kipumalleissa (erikoistyö)
Author: Koljonen, Petri
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2012
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151162
http://hdl.handle.net/10138/30046
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmakologi
Pharmacology
Farmakologia
Abstract: Parkinson's disease is characterized primarily as a bradykinetic disorder with severe nigral cell loss. In addition to motor symptoms, up to 85 % of patients with Parkinson's disease experience pain and in about 60 % of cases pain is related to Parkinson's disease. Most of it is classified as musculoskeletal pain. Bradykinesia and muscle cramps lead to pain by causing malpositions of joints and trunk. Up to 40 % of parkinson patients experience pain caused by dystonia. Neuritic or radicular pain is also related to Parkinson's disease. Less than 10 % of patients have primary central pain. Pain threshold and nociceptive flexon reflex threshold are lower among patients with Parkinson's disease than in healthy subjects. Common comorbidities, namely restless legs syndrome and depression can also exacerbate pain. The pathology of pain in patients is not well understood. It is known that basal ganglia take part in pain perception and modulation. Lesions in basal ganglia can interfere pain perception and cause the exacerbation of pain. The modulation of pain in central nervous system is altered and descending inhibitory tracts are thought to work insufficiently. Levodopa alleviates the pain in about 60 % of patients with Parkinson's disease suffering from pain. Levodopa normalizes dopamine function at least partly in basal ganglia and that way alleviates the pain caused by dysfunction of dopamine tracts. Levodopa relieves motor symptoms and so alleviates the secondary pain caused by muscle cramps and stiffness. Levodopa raises the pain thresholds of patients to normal level. Levodopa may have also a direct analgesic effect via dopamine D2 receptor activation. The mutations of the gene that codes catechol-O-methyltransferase (COMT) change its activity and are related to pain perception. Low COMT activity is related to several functional differences including increased sensitivity to pain and increased response to opioids. Also COMT inhibitors sensitize mice and rats to pain. The mechanism underlying the sensitization is not well understood. We examined the effects of COMT gene disruption and COMT inhibition in acute pain models. In the first part of our study, we examined the effect of COMT inhibitor OR-486 in COMT deficient mice. We tried to clarify wether sensitization to pain is caused by COMT inhibition or some other mechanism. We also tested the effects of endogenous opioids (swim stress) and exogenous opioid (morphine) in COMT deficient mice. In the second part, we tested the effects of an atypical COMT inhibitor CGP 28014 in acute pain models. CGP 28014 does not inhibit COMT in vitro but it inhibits the Omethylation of catecholamines in vivo. The main finding of our study was the sensitization to pain caused by CGP 28014. The result gives support to hypothesis claiming that sensitization to pain is caused by O-methylation of catecholamines. The results of our study are also in line with the theory that low COMT activity is related to pain sensitization and increased response to opioids.Parkinsonin tauti on pääasiassa aivojen liikejärjestelmän sairaus, jolle on tyypillistä mustatumakkeen dopaminergisten solujen asteittainen tuhoutuminen. Motoristen oireiden lisäksi jopa 85 % parkinsonismipotilaista kärsii kivusta ja noin 60 %:lla tämä liittyy Parkinsonin tautiin. Suurin osa kivusta on peräisin tuki- ja liikuntaelimistä. Taudin oireisiin kuuluvat lihasjäykkyys ja -krampit ja niiden aiheuttamat vartalon ja nivelten virheasennot selittävät suuren osan kipuoireista. Dystonian aiheuttamaa kipua on jopa 40 %:lla parkinsonismipotilaista. Ääreishermostoperäinen kipu on myös yhteydessä Parkinsonin tautiin. Levodopan käyttö saattaa altistaa ääreishermoston vaurioitumiselle. Primaarista keskushermostoperäistä kipua on alle 10 %:lla parkinsonismipotilaista. Parkinsonismipotilaiden kipukynnys on matalampi ja poisvetäisyheijasteet herkemmät kuin terveillä verrokeilla. Levottomat jalat -oireyhtymä ja masennus voivat entisestään lisätä tai pahentaa parkinsonismipotilaiden kipuoireita. Tyvitumakkeet osallistuvat kivun käsittelyyn ja niiden rappeutuminen saattaa olla syy kivun lisääntymiseen Parkinsonin taudissa. Kivun modulaatio voi muuntua tai laskevien inhibitoristen ratojen toiminta heikentyä. Levodopa helpottaa kipuoireita noin 60 %:lla kipua kärsivistä potilaista. Levodopa normalisoi Parkinsonin taudin patofysiologiaan liittyvää dopamiinipuutosta ja siten helpottaa dopamiinin puutokseen liittyvää kipua. Levodopalla saattaa olla myös suoraa kipua lievittävää vaikutusta dopamiinin D2-reseptorien välityksellä. Lisäksi se helpottaa motorisia oireita, kuten lihasjäykkyyttä ja kramppeja ja välillisesti helpottaa niiden aiheuttamaa kipua. Levodopa myös nostaa parkinsonismipotilaiden alentunutta kipukynnystä. Katekoli-O-metyylitransferaasia (COMT) koodaava geeni ja muutokset sen toiminnassa liittyvät merkittävästi kivun aistimiseen. Matala COMT-aktiivisuus liittyy lisääntyneeseen kipuherkkyyteen ja voimistuneisiin opioidivasteisiin. Myös COMT-estäjät lisäävät kipuherkkyyttä hiirillä ja rotilla. COMT-estäjien vaikutusmekanismia kipuherkkyyden lisääntymisessä ei varmuudella tunneta. Erikoistyössä tutkittiin COMT-geenin puutoksen ja COMT-estäjien vaikutusta kokeellisissa kipumalleissa. COMT-poistogeenisten hiirten avulla selvitettiin, vaikuttaako COMT-estäjä OR-486 hiirten kipuherkkyyteen, jos kohde-entsyymi COMT puuttuu. Tarkoituksena oli selvittää, välittyykö herkistyminen COMT-eston välityksellä vai muulla mekanismilla. Lisäksi selvitettiin endogeenisten opioidien (stressin) sekä eksogeenisen opioidin morfiinin vaikutusta COMT-poistogeenisten hiirten kipuvasteisiin. Tutkimuksen toisessa osassa tutkittiin epätyypillisen COMT-estäjän CGP 28014:n vaikutusta kipuherkkyyteen. CGP 28014 ei estä COMT:a in vitro, mutta estää muiden COMT-estäjien tavoin katekolien O-metylaatiota in vivo. Tutkimuksemme uusi ja merkittävin havainto oli CGP 28014:n aiheuttama herkistyminen kivulle. Tulos vahvistaa teoriaa, jonka mukaan katekolien O-metylaation esto liittyy kipuherkkyyden lisääntymiseen. Tutkimuksemme tulokset vahvistivat lisäksi hypoteesia, jonka mukaan matala COMT-aktiivisuus liittyy lisääntyneeseen kipuherkkyyteen ja voimakkaampaan morfiinivasteeseen.
Subject: COMT
OR-486
CGP 28014
Parkinson's disease
pain
Parkinsonin tauti
kipu


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
gradu petri koljonen.pdf 1.453Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record