Novel insights into genetic predisposition to myeloid malignancies

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5216-9
Title: Novel insights into genetic predisposition to myeloid malignancies
Author: Hirvonen, Elina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-05-10
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5216-9
http://hdl.handle.net/10138/301111
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Familial clustering in hematological malignancies is well known. Although many factors have been identified as predisposing to acute myeloid leukemia (AML) and other myeloid disorders, there are still clinical challenges in the recognition. Identification of inherited mutations is important for the screening of family members and other individuals at higher risk of developing a myeloid malignancy. The aim of this thesis was to study germline alterations in myeloid disorders. The first aim was to discover the germline mutations in genes associated with AML pathogenesis and DNA repair in an unselected series of adult AML patients. We identified 34 variants of uncertain significance (VUS) or mutations in 42/68 (62%) patients with exomes available. Most of the identified gene alterations were found in DNA repair genes. The fraction of potentially pathogenic mutations was 9%. This study implicates that germline defects possibly associated with AML can also be identified in older cases without a known family history of cancer. The second aim of this study was to identify novel candidate predisposition genes to a myeloproliferative neoplasm named polycythemia vera (PV) by conducting an exome sequencing analysis in a family with four PV patients. Three variants shared by all the patients were identified in the genes ZXDC, ATN1, and LRRC3. The variants were screened in six other families with PV clustering, but those patients did not carry the variants. However, exome sequencing is very feasible in identifying new candidate variants. The third aim of this study was to investigate an X-chromosome-linked telomere biology disorder in three female siblings with a heterozygous germline DKC1 mutation. Two brothers in the family were diagnosed with dyskeratosis congenita (DC), which predisposes to e.g. AML. All three female mutation carriers showed DC-like manifestations; usually, X-chromosome inactivation (XCI) silences the defective X-chromosome in females, protecting them from symptoms. We examined the XCI status and mutant allele expression in different tissue samples. The results showed expression of both alleles in e.g. blood in two out of three females. Further, two of the females showed shortened telomere length. Recognition and follow-up of the females carrying mutations is important.Hematologisten sairauksien suvuttaista esiintymistä havaitaan säännöllisesti. Perinnöllisen syöpäalttiuden tunnistaa usein siitä, että syöpään sairastutaan jo nuorena tai että lähisuvussa on useampi sairastunut. Vain osa sairastumisriskiä nostavista geenivirheistä tunnetaan, mutta kehittyneillä sekvensointimenetelmillä voidaan löytää ennestään tuntemattomia mutaatioita. Akuutti myelooinen leukemia (AML) on verisyöpä, jota hoidetaan mm. kantasolusiirrolla. Perinnöllisyysselvittely mahdollistaa kantasoluluovuttajaseulonnat, jotta sama mutaatio ei siirry lähisukulaiselta potilaalle. Tässä väitöskirjassa tutkittiin perinnöllisten muutosten roolia hematologisten myelooisten (luuydinperäisten) tautien kehittymisessä. Osatyössä 1 tutkimme AML:lle mahdollisesti altistavia ituratavariantteja geeneissä, jotka liittyvät leukemian patogeneesiin tai DNA-korjausmekanismeihin. Identifioimme 34 pahanlaatuista tai merkitykseltään epävarmaa varianttia 62%:lla valikoimattomista potilaista, joista eksomidata oli saatavilla. Suurin osa varianteista havaittiin DNA-korjausgeeneissä, ja kaikkiaan potentiaalisesti patogeenisten mutaatioiden osuus oli 9%. Tutkimus osoitti, että mahdollisesti AML:lle altistavia ituratavariantteja voidaan diagnosoida myös vanhemmilla potilailla, joilla ei tiettävästi ole sairautta suvussa Osatyössä 2 tutkimme myeloproliferatiivisiin tauteihin kuuluvan polysytemia veran mahdollisia altistusvariantteja perheessä, jossa on diagnosoitu neljä PV-tapausta. Havaitsimme potilaille yhteiset ja ennusteeltaan pahanlaatuiset variantit geeneissä ZXDC, ATN1 ja LRRC3. Vaikka muiden perheiden PV-potilaat eivät kantaneet kyseisiä variantteja, on eksomisekvensointi soveltuva menetelmä tämän tyyppiseen tutkimukseen. Osatyössä 3 tutkimme perhettä, jossa nuorilla veljeksillä diagnosoitiin X-kromosomaalisesti periytyvä dyskeratoosi, joka aiheuttaa mm. luuytimen vajaatoimintaa. Mutaatio identifioitiin telomeraasikompleksin osaa koodittavassa DKC1-geenissä, mikä johtaa solujen telomeerien nopeaan lyhenemiseen. Perheen kolmella vanhemmalla mutaatiokantajanaisella havaittiin dyskeratoosiin liittyviä oireita. Tutkimme ilmiötä perehtyen esimerkiksi X-inaktivaatioon ja geenin kahden alleelin ilmentymiseen naisten kudoksissa. Kumpaakin alleelia ilmennettiin esim. veressä kahdella kolmesta naisesta. Lisäksi kahdella naisista havaittiin lyhentyneet telomeerit, mikä viittaa telomeeribiologian häiriöön ja vaatii seurantaa.
Subject: lääketieteellinen genetiikka
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
NOVELINS.pdf 3.833Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record