Biomarkers and targeted therapies for ovarian granulosa cell tumors

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5152-0
Title: Biomarkers and targeted therapies for ovarian granulosa cell tumors
Author: Haltia, Ulla-Maija
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology and Children´s hospital
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-05-10
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5152-0
http://hdl.handle.net/10138/301112
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Adult-type granulosa cell tumor (AGCT) is a unique subtype of ovarian cancer, accounting for 5% of all ovarian malignancies. The prognosis of AGCTs is often favorable, however these tumors have a tendency for late relapse. Eventually AGCT recurs in every third patient, and half of them succumb to the disease. Surgery is the mainstay of treatment. Platinum-based chemotherapy is used in advanced and inoperable AGCTs, although its efficacy is only modest. The objectives of this study were to improve the preoperative diagnostics of AGCTs and to uncover targeted treatments for AGCT. Serum markers HE4 and CA125 are commonly used in the preoperative evaluation of unknown ovarian masses, but their roles in AGCTs are unknown. Based on our results, HE4 levels are not elevated in AGCTs. We detected increased CA125 levels in a subset of AGCTs; however, the marker had no prognostic significance. These results underline the possibility of malignant ovarian tumor even in situations where CA125 and HE4 are both normal. Based on our and previous findings, inhibin B and AMH are the most specific markers in distinguishing AGCT from other malignant or benign ovarian tumors. The equilibrium between proliferation and apoptosis is crucial in the physiology of normal granulosa cells and it has been proposed to be disturbed in AGCTs. We evaluated the role of TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) in clinical AGCT samples and detected a significant correlation of TRAIL to its receptors (DR4 and DR5) in AGCT tissue samples, indicating active TRAIL signaling in AGCTs. Furthermore, both circulating and tissue TRAIL expressions were decreased in patients with large AGCTs, implying a tumor suppressive role for TRAIL in AGCTs. Our results suggest a potential role for TRAIL in AGCT treatment. We characterized the hormonal milieu of AGCTs in a vast collection of AGCT samples and studied the functional effects of follicle-stimulating hormone (FSH) and estradiol (E2) in tumor proliferation by using cell culture assays. FSH receptor and estrogen receptor beta were found to be expressed in the majority of tumors whereas the expression of aromatase, a crucial enzyme in estrogen synthesis, varied significantly among the studied tumors. In functional assays, FSH increased the viable cell number in subset of AGCTs, whereas E2 increased the cell number only at high concentrations. The aromatase inhibitor letrozole was able to block E2 synthesis in AGCTs but had no effect on cell viability. To systematically screen for new targeted therapies for AGCTs, we performed drug sensitivity and resistance testing and transcriptomic profiling. Seven AGCT primary cell cultures were exposed to a collection of 230 oncologic regimens. Among these compounds, a multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib emerged as the most effective targeted treatment. Furthermore, dasatinib in combination with the traditional chemotherapeutic paclitaxel showed a synergistic effect, suggesting clinical testing of these regimens in patients with advanced AGCT. In conclusion, we verified that inhibin B and AMH are the most specific serum markers in AGCT preoperative diagnostics. Even though aromatase inhibitors showed no efficacy in inhibition of AGCT cell growth, further clinical studies are needed to verify the role of hormonal treatments in AGCTs. Importantly, our results suggest a role for TRAIL and dasatinib in AGCT treatment and encourage clinical testing of these regimens.Aikuistyypin granuloosasolukasvain (AGSK) on munasarjasyövän alatyyppi, joka käsittää 5% pahanlaatuisista munasarjakasvaimista. Kasvaimella on taipumus myöhäiseen uusiutumiseen, jopa vuosikymmenten kuluttua taudin ensidiagnoosista. Noin kolmasosalla potilaista AGSK uusiutuu, ja näistä noin puolet menehtyy tautiin. Leikkaus on hoidon kulmakivi. Levinnyttä tautia hoidetaan lääkkein, joskin käytössä olevien solunsalpaajien teho AGSK:een on hyvin rajoittunut. Tutkimme kahden munasarjasyöpämerkkiaineen, CA125 ja HE4:n pitoisuuksia AGSK-potilaiden verinäytteissä, ja arvioimme, voiko näitä merkkiaineita käyttää AGSK:n erotusdiagnostiikassa. AGSK-potilailla ei havaittu koholla olevia HE4-tasoja. CA125 oli koholla osalla AGSK-potilaista, mutta tällä ei ollut ennusteellista merkitystä. Normaalit CA125 ja HE4 -tasot eivät poissulje pahanlaatuisen munasarjakasvaimen mahdollisuutta. Tutkimuksemme vahvisti aiemmat havainnot siitä, että inhibiini B ja AMH ovat tarkkoja merkkiaineita erottamaan AGSK:t sekä pahanlaatuisista että hyvänlaatuisista munasarjamuutoksista. Normaalien granuloosasolujen elinkaarta säätelevät nopeaa kasvua edistävät tekijät, sekä ohjelmoidun solukuoleman mekanismit. Näiden tasapainon on ajateltu olevan AGSK:ssa häiriintynyt. Tutkimme TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) -proteiinin roolia AGSK-potilailla, ja osoitimme AGSK-kudoksen TRAIL-ligandin ilmentymisen korreloivan positiivisesti TRAIL-reseptoreiden ilmentymiseen, mikä viittaa aktiiviseen TRAIL-signalointiin AGSK:ssa. AGSK-potilailla, joilla oli keskimääräistä kookkaammat kasvaimet, TRAIL-proteiinin määrä sekä verenkierrossa että kasvaimessa oli vähentynyt. Tulokset viittaavat TRAIL:n säätelevän AGSK:n kasvua ja puoltavat jatkotutkimuksia TRAIL:ista AGSK-potilaiden hoidossa. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin myös hormonaalisten tekijöiden roolia AGSK:ssa. FSH-reseptori ja estrogeenireseptori beta ilmentyivät valtaosassa AGSK:ssa. Sen sijaan vain noin puolet kasvaimista ilmensi aromataasia, joka on välttämätön entsyymi kudoksen estradiolituoton kannalta. Solumalleilla tehdyissä tutkimuksissa FSH lisäsi AGSK-solujen määrää osassa kasvaimista, kun taas estradioli vaikutti solujen määrää lisäävästi vain hyvin suurilla annoksilla. Aromataasinestäjä letrotsoli esti kasvaimen estradiolituoton, mutta solujen elinvoimaisuuteen sillä ei ollut vaikutusta. Tutkimuksessa tehtiin myös laaja-alaista lääketestausta AGSK-soluille, tavoitteena löytää uusia täsmällisesti kasvaimeen kohdennettuja hoitoja. Seitsemästä AGSK:sta tehtiin soluviljelmä, ja solujen herkkyys testattiin 230 eri lääkeaineelle. Tyrosiinikinaasiestäjä dasatinibi osoittautui tehokkaaksi kaikissa testatuissa kasvaimissa. Kun dasatinibi yhdistettiin solunsalpaaja paklitakseliin, havaittiin näillä lääkkeillä synergiavaikutus, joten yhdistelmää kannattaa jatkossa kliinisesti testata AGSK-potilaiden hoidossa. Tässä tutkimuksessa vahvistettiin inhibiini B:n ja AMH:n rooli AGSK:n erotusdiagnostiikassa ennen leikkausta. Kohdennettujen hoitojen suhteen aromataasi-inhibiittoreilla ei havaittu olevan solujen kasvua hillitsevää vaikutusta. Osa potilaista saattaa kuitenkin hyötyä hormonaalisista hoidoista. Sekä TRAIL-proteiini että tyrosiinikinaasi-inhibiittori dasatinibi ovat yhdisteitä, joita on aiheellista jatkossa testata kliinisin tutkimuksin AGSK-potilaiden hoidossa.
Subject: Kliininen lääketiede, Naistentaudit ja synnytykset
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Biomarke.pdf 9.993Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record