Transcriptional regulators involved in nutrient-dependent growth control

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5274-9
Title: Transcriptional regulators involved in nutrient-dependent growth control
Author: Liu, Ying
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Publisher: Painosalama Oy
Date: 2019-06-14
Language: en
Belongs to series: Dissertationes scholae doctoralis ad sanitatem investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-3161
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5274-9
http://hdl.handle.net/10138/302036
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: In nature, animals often live in an environment with unpredictable food availability and abundance. In response to these changes in nutrient landscape, animals coordinate growth rate and metabolism. A key signaling pathway mediating the nutrient-dependent responses is the insulin/insulin-like growth factor signaling (IIS). IIS controls growth and metabolism through regulating a large number of target genes. Thus, to understand the mechanisms by which nutrient-dependent control of physiology occurs, it is important to address the transcriptional regulation involved in IIS. However, our understanding of the transcriptional regulators involved in IIS, as well as their mechanism of action, remains incomplete. Drosophila is a powerful model organism to analyze gene regulatory mechanisms involved in IIS, due to its genetic toolkit and high conservation of the IIS pathway. Drosophila has eight insulin-like peptides (dILPs), which are homologous to mammalian insulin and insulin-like growth factors (IGFs). Binding of dILPs to their receptors induces IIS and activates downstream PI3K/AKT, MAPK/ERK and TOR pathways, which control the expression of a large group of genes, regulating metabolic homeostasis and tissue growth. In this study, we systematically explored the transcriptional regulators involved in the regulation upstream and downstream of IIS. We identified ten candidates that regulate dILP transcription, and nine that mediate gene expression downstream of IIS. Among the IIS downstream regulators, we identified a chromatin-binding protein, PWP1. The activation of PWP1 is controlled by nutrition levels through the TORC1 pathway. PWP1 associates with RNA Pol I, and enriches in rDNA and 5S rRNA gene regions to maintain the chromatin in a transcription-competent state to promote the expression of rRNAs. Besides, we showed that the expression level of PWP1 in human head and neck squamous cell carcinoma tumors associates strongly with patient prognosis, suggesting its important role in tumorigenesis. Among the regulators of dILP transcription, we found a novel transcription factor that promotes dILP6 expression, and it is likely a new component of the starvation-responsive gene regulatory network. In addition, we explored the Hyd-mediated regulation of transcription factor Myc, and the role of this regulation in tissue growth control and cancer. In conclusion, our studies identified important but poorly studied regulators of IIS, and further revealed novel mechanisms of how IIS is involved in metabolism and growth regulation. These findings not only establish the groundwork for the molecular basis of IIS function, but also provide opportunities for the therapeutic treatment of IIS-related diseases in humans. For instance, we observed that PWP1 is a potential therapeutic target and a useful marker for grading cancer aggressiveness. Hence, our findings opened a new research avenue for further studies of PWP1 in tumorigenesis and cancer therapy, providing the opportunity to help prognosis and treatment, and ultimately improve the quality of life of cancer patients.Luonnossa eläinten ravinnonsaanti vaihtelee ja eläimen aineenvaihdunnan ja kasvun onkin sopeuduttava muuttuviin ravitsemustilanteisiin. Insuliini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä ovat keskeisiä ravinnosta riippuvia aineenvaihdunnan ja kasvun säätelijöitä. Niiden aktivoimat viestintäreitit säätelevät suurta geenien joukkoa. Jotta pystyisimme ymmärtämään, miten ravinto vaikuttaa eläimen fysiologiaan, meidän on ymmärrettävä paremmin näitä geenitason säätelymekanismeja. Banaanikärpänen Drosophila melanogaster on keskeinen geenitutkimuksen malliorganismi. Se soveltuu hyvin ravintoviestinnän tutkimiseen, koska se mahdollistaa kontrolloidut geneettiset koejärjestelyt ja koska ravintoviestinnässä toimivat geenit ovat evoluutiossa säilyneitä, eli ne toimivat eri eläinlajeilla samankaltaisilla tavoilla. Drosophilalla on kahdeksan insuliininkaltaista peptidiä (insulin-like peptide, ILP), jotka toiminnallisesti vastaavat nisäkkäiden insuliinia ja insuliinin kaltaista kasvutekijää. ILP:n sitoutuminen reseptoriinsa johtaa useiden soluviestintäreittien (mm. PI3K/AKT, MAPK/ERK ja TOR kinaasit) aktivoitumiseen, jotka puolestaan säätelevät geeniluentaa, vielä osittain tuntemattomilla mekanismeilla. Tässä työssä etsittiin systemaattisesti uusia insuliiniviestinnässä toimivia geenisäätelijöitä. Työni keskittyi sekä ILP-geenien säätelijöihin että insuliiniviestinnän alavirran säätelijöihin. Löysimme yhteensä kymmenen uutta kandidaattia ILP-geenien säätelijöiksi ja yhdeksän insuliiniviestinnän alavirran säätelijää. Yksi löytämistämme säätelijöitä oli kromatiiniin sitoutuva proteiini PWP1. Havaitsimme että PWP1:n aktiivisuutta säädellään ravintoriippuvaisesti TOR-kinaasin välityksellä. Osoitimme että PWP1 sitoutuu RNA polymeraasi I:een, jonka tehtävä solussa on tuottaa ribosomaalista RNA:ta, ja aktivoi RNA polymeraasi I:n toimintaa. PWP1 ilmentyminen on huomattavasti lisääntynyt pään ja kaulan alueen syövissä ja PWP1 ilmentymisen taso oli yhteydessä syövän aggressiivisuuteen. ILP geenien säätelijöistä keskityimme jatkokokeissa uuteen ILP6-geenin säätelijään, joka osoittautui keskeiseksi ravinnon puutteen aiheuttaman geenisäätelyvasteen välittäjäksi. Lisäksi tutkimme keskeisen solun kasvun aktivoijan, transkriptiotekijä Myc:n, uutta säätelijää ja sen roolia kudoshomeostaasissa ja syövässä. Yhteenvetona, tässä väitöstyössä löydettiin useita uusia kasvun ja aineenvaihdunnan säätelijöitä, sekä selvitettiin niiden molekyylitason toimintamekanismeja. Nämä löydökset tuovat uutta ymmärrystä näiden keskeisten biologisten prosessien säätelyyn ja avaavat uusia mahdollisuuksia ihmisten sairauksien hoitoon.
Subject: Molecular and Integrative Biosciences
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record