Search for Susceptibility Genes in Osteoarthritis

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-245-615-1
Title: Search for Susceptibility Genes in Osteoarthritis
Alternative title: Nivelrikon genetiikka
Author: Näkki, Annu
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliinisteoreettinen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Haartman institutet
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Medical Genetics
Institute for Molecular Medicine Finland FIMM, University of Helsinki
Department of Public Health, University of Helsinki; Public Health Genomics Unit, National Institute for Health and Welfare
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2012-03-23
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-245-615-1
http://hdl.handle.net/10138/30205
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Osteoarthritis (OA) is a complex disease characterized by the destruction of the articular cartilage of the joints. The main symptoms are pain and disability, caused most probably by secondary synovitis. Secondary manifestations of OA are considered to be bone changes, osteophytes, subchondral sclerosis, and bone cysts. The suspected risk factors for OA include genetic predisposition, gender (greater in females), old age, obesity (also in non-weight-bearing joints), previous injury and various physical loading conditions. Prevalence of the disease varies between approximately 8 % and 60 %, dependent on the joint, but also largely on the age of study subjects, the population and OA definition. The disease affects the cartilage, bone, and synovium, but the etiology is still mainly unknown. Even the initiating events and tissue are unknown, but mechanical wear and tear is considered as the prime candidate for the root cause of the disease. The role of the genetic component in common skeletal diseases is well established but remains poorly understood. Heritability of hand and knee OA in women has been shown to range from 39 % to 65 %. Previous association studies have provided some evidence for genes affecting bone density, inflammation, composition and break down of the extracellular matrix. However, these results have been inconsistent. The objective of the present study was to identify predisposing genes for OA using single nucleotide polymorphism (SNP) markers. The study consisted of hand, knee and hip OA cases (n = 1466) and controls (n = 4475). A set of 25 candidate genes were studied in carefully selected case-control, family and twin settings. The objective of Study I was to pinpoint an OA-predisposing gene at the 2q11.2 region, which has previously been linked with hand OA using partially the same study sample (Leppävuori et al. 1999). In total 32 SNPs were genotyped in this region comprising 6 genes belonging to the interleukin 1 super-family. IL1R1 was associated with hand OA (p = 0.00091, with a significance threshold of p = 0.0021). The aim of Study II was to identify genetic variants in MMP8 and MMP9 genes that predispose to OA. Five different study cohorts including 1369 OA cases and 4445 controls were studied. Evidence for the role of MMP8 in knee OA was observed in one study sample (p = 0.0049, with a significance threshold of 0.0057) without statistically significant replication. The main association finding was found in the Finnish study sample for knee OA, while a similar tendency was observed in both the knee OA study sample of Spanish origin, and the hand OA sample of Finnish origin. The aim of Study III was to identify variants predisposing to hip OA from a preselected set of 25 biologically interesting candidate genes. Hips of the study subjects had been analyzed using magnetic resonance imaging (MRI). Variants in the COL9A2 and COL10A1 genes showed suggestive association (p = 0.0021 and p = 0.0015, with significance threshold of 0.00073). The change in the same codon of the COL9A2 has previously been shown to associate with a disc degeneration phenotype (Videman et al. 2009). In conclusion, the results of this thesis support the theory that inflammatory factors, cartilage breaking factors and originally poor quality of collagen associate with OA. Validation of all these results in larger study populations with more accurate genetic analysis are still needed for any further conclusions.Nivelrikko on monitekijäinen nivelruston rappeumasairaus. Sen pääasialliset oireet ovat kipu ja toiminnalliset nivelvaivat. Perintötekijät, naissukupuoli, ikä, lihavuus, aiemmat nivelvammat ja erilaiset fyysiset kuormitukset ovat nivelrikon riskitekijöitä. Taudin yleisyys vaihtelee 8 ja 60 %:n välillä riippuen tutkittavasta nivelestä, ikäryhmästä, väestöstä ja nivelrikon määritelmästä. Tauti vaikuttaa rustoon, luuhun ja nivelkalvoon, mutta taudin etiologia on vielä tuntematon. Jopa taudin alulle panevia tapahtumia tai varhaisia kudosmuutoksia ei vielä tunneta, mutta mekaanista kulutusta pidetään yhtenä tärkeimpänä tekijänä taudin synnyssä. Geneettisten tekijöiden merkitys tuki- ja liikuntaelinsairauksissa on yleisesti tunnustettu, mutta huonosti ymmärretty. Geneettiset tekijät selittävät käsi- ja polvinivelrikosta 39 - 65 %. Aiemmat assosiaatiotutkimukset ovat osoittaneet luun tiheyteen, tulehdukseen, ruston koostumukseen ja hajotukseen liittyvien geenien vaikuttavan nivelrikkoon, mutta useat tulokset ovat edelleen ristiriitaisia. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tunnistaa nivelrikolle altistavia geenejä. Tutkimus koostui käden, polven ja lonkan nivelrikkoa sairastavista henkilöistä (n = 1466) sekä näiden verrokkihenkilöistä (n = 4475). Yhteensä 25 ennalta valittua ehdokasgeeniä tutkittiin tarkoin valituissa tapaus-verrokki-, perhe- sekä kaksosasetelmissa. Ensimmäisen tutkimuksen tavoitteena oli osoittaa kromosomialueelta 2q11.2 nivelrikolle altistava geeni. Alueen oli aiemmassa suomalaistutkimuksessa havaittu kytkeytyvän käden nivelrikkoon aineistossa, joka oli osittain päällekkäinen tämän tutkimuksen aineiston kanssa (Leppävuori et al. 1999). Yhteensä 32 SNPiä (yhden emäksen polymorfioita) analysoitiin tältä kuusi interleukiiniperheen geeniä sisältävältä alueelta. IL1R1-geenin todettiin assosioituvan käden nivelrikkoon (p = 0.00091, kun merkitsevyysraja oli p = 0.0021). Toisessa tutkimuksessa syvennyttiin matriksi metalloproteinaasi 8 (MMP8) ja matriksi metalloproteinaasi 9 (MMP9) -geeneihin polven nivelrikossa. Tutkimuksessa käytettiin viittä eri tutkimusaineistoa, jotka sisälsivät 1369 nivelrikkoa sairastavaa and 4445 tervettä verrokkia. Näiden avulla löydettiin assosiaatio MMP8-geeniin (p = 0.0049, kun merkitsevyysraja oli 0.0057), mutta löydös ei toistunut muissa aineistoissa tilastollisesti merkittävällä tasolla. Päälöydös tehtiin suomalaisessa polven nivelrikkoaineistossa, mutta myös suomalainen käden nivelrikkoaineisto ja espanjalainen polven nivelrikkoaineisto näyttivät samansuuntaista tulosta. Kolmannen osatyön tavoitteena oli tutkia nivelrikolle altistavia variantteja 25:stä biologisen merkityksensä vuoksi ennalta valitusta ehdokasgeenistä. Tutkimushenkilöiden lonkkanivelet oli analysoitu magneettisella resonanssikuvantamisella (MRI). Kaksi varianttia, geeneissä kollageeni 9 alfa 2 (COL9A2) sekä kollageeni 10 alfa 1 (COL10A1), näyttivät altistavan lonkan nivelrikolle (p = 0.0021 and p = 0.0015, kun merkitsevyysraja oli 0.00073). Tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Saman kodonin muutoksen COL9A2-geenissä on aiemmin todettu altistavan selän välilevyrappeumalle (Videman et al. 2009). Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän väitöskirjatyön tulokset tukevat aiempaa teoriaa siitä, että tulehdukselliset ja rustoa hajottavat tekijät sekä jo alun alkaen huonolaatuinen kollageeni altistavat nivelrikolle. Nämä tulokset on kuitenkin validoitava laajemmissa aineistoissa ja geneettisiä analyysejä on tarkennettava varmempien johtopäätösten tekemiseksi.
Subject: lääketiede, genetiikka
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
searchfo.pdf 2.222Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record