Actin regulation in dendritic spines: from synaptic plasticity to animal behavior and human neurodevelopmental disorders

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5356-2
Title: Actin regulation in dendritic spines: from synaptic plasticity to animal behavior and human neurodevelopmental disorders
Author: Hlushchenko, Iryna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Doctoral Programme Brain and Mind
Minerva Foundation Institute for Medical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-08-16
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5356-2
http://hdl.handle.net/10138/303934
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: This thesis explores the role of several actin-binding proteins in the regulation of brain physiology with a focus on dendritic spines. Dendritic spines are considered the plausible physical substrate for learning and memory, as their morphology allows for modulating incoming signals. Disruptions in spine density and morphology are also often associated with neuropsychiatric disorders. The two cellular processes representing neuronal learning are long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). Here, I show that the actin-severing protein gelsolin transiently relocates to dendritic spines upon LTD induction, but not LTP induction or spontaneous neuronal activity. It is plausible that the modest – but relatively long-lasting – LTD-induced elevation of Ca2+ concentration increases the affinity of gelsolin to F-actin, thus inducing the relocalization of gelsolin to dendritic spines. Proper spine regulation is crucial for learning in live animals. MIM is an I-BAR containing membrane curving protein, shown to be involved in dendritic spine initiation and dendritic branching in Purkinje cells in the cerebellum. Behavioral analysis of MIM knock-out (KO) mice revealed defects in both learning and reverse-learning, alterations in anxiety levels and reduced dominant behavior, and confirmed the previously described deficiency in motor coordination and pre-pulse inhibition. Anatomically, we observed a decreased density of thin dendritic protrusions, enlarged brain ventricles and decreased cortical volume. Genetic studies have pointed out that genes often disturbed in neuropsychiatric disorders encode synaptic actin regulators. We selected five genes encoding different actin-regulating proteins and induced ASD-associated de novo missense mutations in these proteins. These mutations induced changes in the localization of α-actinin-4, which localized less to dendritic spines, and for SWAP-70 and SrGAP3, which localized more to dendritic spines. Among the wild-type proteins studied, only α-actinin-4 expression caused a significant change in dendritic spine morphology by increasing mushroom spine density and decreasing thin spine density. We hypothesized that mutations associated with ASD shift dendritic spine morphology from mushroom to thin spines. An M554V mutation in α-actinin-4 (ACTN4) resulted in the expected shift in dendritic spine morphology by increasing the density of thin spines. In addition, we observed a trend toward higher thin spine density with mutations in myosin IXb and SWAP-70. Myosin IIb and myosin IXb expression increased the proportion of inhibitory synapses in spines. The expression of mutated myosin IIb (Y265C), SrGAP3 (E469K), and SWAP-70 (L544F) induced variable changes in inhibitory synapses.Dendriittien okaset ovat pieniä nystyjä hermosolujen dendriittien (haarakkeiden) pinnalla. Okasissa sijaitsevat synapsit, eli hermosolujen liitokset, vastaanottavat signaaleja muista hermosoluista ja ovat näin hermosolujen toiminnan ytimessä. Okasten lisäyksen ja poiston on huomattu olevan yhteydessä oppimiseen. Useissa sairauksissa on myös havaittu, että okasten tiheys tai muoto ei ole normaali. Ymmärtääksemme syyt patologisten okasmuutosten taustalla, meidän pitää ensin ymmärtää miten okasten tiheyttä ja muotoa säädellään normaalisti. Väitöskirjatyössäni keskityin tutkimaan miten aktiinitukirankaa säätelevät proteiinit muokkaavat okasia. Aktiinitukiranka on solujen luusto ja lihakset, aktiinimolekyylit muodostavat erilaisia dynaamisia rakenteita, jotka sekä ylläpitävät solun olemassa olevaa muotoa että muuttavat sitä. Okasten muoto muuttuu solun aktivoinnin seurauksena. Jos hermosolua aktivoidaan nopealla taajuudella, okaset kasvavat ja muuttuvat pysyviksi. Jos taas matalalla taajuudella, okaset pienenevät ja saattavat jopa surkastua pois. Väitöskirjatyössäni tutkin ensin gelsoliini nimisen proteiinin käyttäytymistä erilaisissa hermosoluaktivoinneissa. Huomasin että gelsoliini siirtyy okasiin vain silloin kun hermosolua aktivoidaan matalalla taajuudella. Tämä tulos auttaa meitä ymmärtämään miten hermosolu voi vastata eri taajuuksilla tapahtuviin aktivointeihin eri tavoin. Tutkin myös, miten okasten muodostumisessa tärkeäksi havaitun MIM proteiinin poisto vaikuttaa hiirien oppimiseen. Tämä työ auttaa meitä ymmärtämään miten solutason muutokset vaikuttavat eläimen käyttäytymiseen. Tässä osatyössä havaitsimme myös, että MIM proteiinin poisto johti hiirillä suurentuneisiin aivokammioihin. Lopuksi selvitin miten autismikirjon häiriöön liitetyt mutaatiot aktiinitukirankaa säätelevissä proteiineissa vaikuttavat hermosolujen okasiin, sekä synapseihin, jotka hillitsevät hermosolun aktivoitumista. Tämä työ osoitti, että yhden aminohapon (proteiinin rakennuspalikka) muutos voi vaikuttaa yksittäisen proteiinin toimintaan niin paljon, että hermosolun muoto ja toiminta muuttuvat. Useat tutkituista mutaatioista muuttivat okasten muotoa ohuempaan suuntaan. Jos löydämme solumuutoksia, jotka toistuvat eri autismikirjohäiriön mutaatioille, pääsemme lähemmäksi ymmärrystä siitä, onko autismikirjon häiriön taustalla yhteistä, yksittäistä, biologista syytä.
Subject: Physiology and Neuroscience
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ACTINREG.pdf 2.157Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record