Therapeutic potential of all-trans retinoic acid to attenuate pulmonary hypoplasia in an experimental rat model of congenital diaphragmatic hernia

Show full item record

Title: Therapeutic potential of all-trans retinoic acid to attenuate pulmonary hypoplasia in an experimental rat model of congenital diaphragmatic hernia
Author: Friedmacher, Florian
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Pediatric Surgery
Doctoral Programme in Biomedicin
National Children's Research Centre, Our Lady's Children's Hospital, Dublin, Ireland
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-09-20
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Congenital diaphragmatic hernia (CDH) is a prenatal defect in the integrity of the developing diaphragm, which results in pulmonary hypoplasia (PH) with alveolar immaturity. PH leads to life-threatening respiratory insufficiency at birth, thus remaining a major cause of neonatal mortality in CDH. Lipid-containing interstitial fibroblasts (LIFs) are crucial for fetal lung growth by stimulating alveolarization and surfactant phospholipid production in alveolar epithelial cells type II (AECII), which in turn increases alveolar maturation. Thymocyte antigen 1 (Thy-1) is a strongly expressed cell surface protein in LIFs, which plays a key role in alveolar lipid homeostasis by upregulating adipocyte differentiation-related protein (Adrp). Adrp is necessary for the intracellular uptake of neutral lipids into LIFs and their transport to AECII. Furthermore, LIFs express leptin (Lep), which binds to its receptor (Lep-R) on AECII, thus stimulating de novo synthesis and secretion of surfactant proteins. As Thy-1-/- knockout animals show a phenotype similar to PH in human CDH with impaired alveolar development and reduced proliferation of LIFs, the first objective of this study was to identify disruptions in Thy-1 signaling in hypoplastic rat lungs with toxicological induced CDH, which may have an adverse effect on the expression and lipid content of pulmonary LIFs. In addition, as it has been demonstrated that retinoids positively affect the proliferation of LIFs and expression of Lep and Lep-R in developing rat lungs, the second objective was to investigate if prenatal administration of all-trans retinoic acid (ATRA) may have the potential to attenuate PH in this rodent CDH model by improving fetal alveolarization and surfactant production. This study revealed that disruption of the Thy-1/Adrp signaling cascade in hypoplastic rat lungs leads to a reduction of pulmonary LIFs with significantly fewer cytoplasmatic lipid inclusions and impaired alveolar mesenchymal cell differentiation, which may contribute to decreased alveolar development and PH in the nitrofen-induced CDH model. Prenatal treatment with ATRA may therefore have a therapeutic potential in attenuating CDH-associated PH by increasing the overall number of LIFs and lipid droplets through an upregulation of Adrp transcripts and corresponding protein expression, and consequently enhances Lep-mediated surfactant phospholipid synthesis, which in turn stimulates fetal alveolarization, distal airway maturation and de novo surfactant production.Synnynnäisessä palleatyrässä kehittyvään palleaan muodostuu sikiöaikana defekti, joka johtaa keuhkojen hypolasiaan ja alveolien epäkypsyyteen. Syntymän jälkeen keuhkojen hypoplasia johtaa henkeä uhkaavaan hengitysvajaukseen, joka on yleisin vastasyntyneen kuolemansyy synnynnäistä palleatyrää sairastavilla. Lipid-containing interstitial fibroblastit (LIFs) stimulivat keuhkojen alveolarisaatiota ja surfaktantin tuotantoa alveolien epiteelisoluissa (tyyppi II, AECII) ja ovat siten tärkeitä sikiön keuhkojen kehitykselle. LIF solujen pintaproteiini Thymocyte antigen 1 (Thy-1) osallistuu alveolien lipiditasapainon säätelyyn lisäämällä Adr-proteiinin (adipocyte differentiation-related protein) esiintymistä. Adr-proteiini on välttämätön, jotta neutraalit lipidit pääsevät LIF soluihin ja AECII soluihin. Lisäksi LIF solut ekspressoivat leptiiniä (Lep), joka sitoutuu AECII solujen Leptiini reseptoriin (Lep-R), joka de novo stimuloi surfaktanttiproteiinien synteesiä ja eritystä. Synnynnäistä palleatyrää voidaan tutkia Thy-1-/- knockout eläinmallin avulla. Thy-1-/- knockout eläimillä todetaan keuhkojen hypoplasia, poikkeava alveolien kehitys ja vähentynyt LIF solujen proliferaatio, kuten synnynnäistä palleatyrää sairastavilla ihmisillä. Tämän tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena oli tunnistaa Thy-1 signaloinnin poikkeavuuksia rotilla, joille oli aiheutettu synnynnäinen palleatyrä ja keuhkojen hypoplasia toksikologisesti. Aikaisemmin on todettu, että retinoidit vaikuttavat positiivisesti LIF solujen proliferaatioon sekä Lep- ja Lep-R ekspressioon kehittyvissä rotan keuhkoissa. Tutkimuksen toisena tavoitteena oli tutkia prenataalisesti annetun all-trans retinoidihapon (ATRA) potentiaalia parantaa sikiöaikaista alveolarisaatiota ja surfraktantin tuotantoa ja edelleen lieventää keuhkojen hypoplasiaa synnynnäisen palleatyrän eläinmallissa. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että rotan hypoplastisissa keuhkoissa häiriöt Thy-1/Adr-signaalikaskadissa johtavat keuhkojen LIF solujen ja sytoplasman lipidipisaroiden määrän vähenemiseen sekä heikentyneeseen alveolien mesenlyymisolujen erilaistumiseen, joka saattaa vaikuttaa alveolien kehittymiseen sekä keuhkojen hypoplasiaan. Prenataalisesti annetulla ATRA-hoidolla saattaa olla terapeuttista potentiaalia kongenitaalisen palleatyrään liittyvän keuhkojen hypoplasian hoidossa, sillä se kasvattaa LIF solujen ja sytoplasman lipidin määrää säätelemällä Adrp- geeni ja -proteiini ekspressiota sekä Lep-välitteistä surfaktantin synteesiä, joka edelleen stimuloi sikiöaikaista alveolarisaatiota, distaalisten ilmateiden kypsymistä ja de novo surfaktantin tuotantoa.
Subject: Paediatric Surgery
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
THERAPEU.pdf 2.721Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record