Vascular Endothelial Growth Factor-B and the Bmx tyrosine kinase in cardiac hypertrophy and revascularization

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5405-7
Title: Vascular Endothelial Growth Factor-B and the Bmx tyrosine kinase in cardiac hypertrophy and revascularization
Author: Räsänen, Markus
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Wihurin Research Institute, Translational Cancer Medicine Research Program
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-09-13
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5405-7
http://hdl.handle.net/10138/304803
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality worldwide, and they have become the most important and most significant cause of non-communicable diseases. In the Western world, they also rank first when listed by disability-adjusted life years (DALY). In particular, ischemic heart disease is still a major burden to the society, causing up to one third of the deaths of persons over 35 years. My aim in this thesis was to investigate the translational potential of vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) and the downstream Bone marrow kinase X (Bmx) tyrosine kinase in the treatment of pathological cardiac conditions, such as myocardial ischemia, pathological cardiac hypertrophy and cardiotoxicity. Vascular endothelial growth factors (VEGFs) are major regulators of blood and lymphatic vessel development and growth. Based on earlier studies, VEGF-B appeared as a potential angiogenic growth factor because of its relative specificity to the heart and adipose tissue. Furthermore, I was interested in analyzing the Bmx tyrosine kinase, which has been shown to receive signals from VEGF receptors, and to be required for the development of cardiac hypertrophy. In the first study of my thesis, we showed that the expression of a VEGF-B transgene (TG) in the cardiomyocytes leads to an expansion of the coronary arterial tree. The VEGF-B transgenic hearts were also protected against myocardial ischemia. This opened further possibilities to study VEGF-B and its signaling in different pathological conditions in the heart. In the second publication of the thesis, we showed that angiotensin II (Ang II)-induced cardiac hypertrophy was significantly reduced in mice, which were either deleted for the Bmx gene or in which the tyrosine kinase activity of Bmx was inactivated. This suggests that a selective Bmx tyrosine kinase inhibitor could be used in the treatment of pathological cardiac hypertrophy. Cardiotoxicity and congestive heart failure are growing problems in cardio-oncology, due to decreased cancer mortality and associated increased long-term use of cytotoxic drugs. Doxorubicin (DOX) is an anthracycline antibiotic, which is associated with cardiotoxicity that may further develop into congestive heart failure. In the third paper of my thesis we showed that, in mice, VEGF-B gene therapy can be used to protect the endothelium and to inhibit cardiac atrophy and capillary rarefaction induced by DOX. In the fourth study of this thesis, we found that VEGF-B gene therapy can induce endocardium to venous endothelial cell (EC) transition, opening the possibility of a new pathway for coronary reperfusion. The sinus venosus and the endocardium are the major sources of the coronary vessels that support the expanding myocardium in the developing heart. The adult heart can no longer generate new blood vessels from the endocardium, because the endocardium-to-coronary vessel transition is inhibited after the neonatal stage. Importantly, in this study the subendocardial EC proliferation was obtained also in adult mice by VEGF-B gene delivery to the cardiomyocytes. Furthermore, we were able to induce the endocardial to EC transdifferentiation by VEGF-B gene delivery after myocardial infarction (MI). Thus, re-activation of the adult endocardium by growth factors could be a new therapeutic strategy for cardiac neovascularization after MI. Overall, these findings open translational therapeutic possibilities for the treatment of coronary artery disease, cardiac hypertrophy and anthracycline-induced cardiotoxicity.Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailmanlaajuisesti yleisin kuolinsyy, ja niistä on tullut tärkein ei-tarttuva sairaus. Läntisessä maailmassa ne ovat myös johtava sairausryhmä, kun mitataan alentunutta toimintakykyä ja menetettyjä elinvuosia (DALY). Iskeemiset sydänsairaudet aiheuttavat joka kolmannen yli 35 vuotiaan kuoleman. Väitöskirjaprojektissani tutkin verisuonikasvutekijä VEGF-B:n ja siihen liitetyn tyrosiinikinaasin Bmx:n mahdollista terapeuttista potentiaalia sydän-ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. VEGF-B kuuluu VEGF (vascular endothelial growth factor) kasvutekijäperheeseen, jonka jäsenet ovat elintärkeitä säätelijöitä veri- ja imusuonten kehityksessä ja uudismuodostuksessa. VEGF-B:n on osoitettu aiempien tutkimusten valossa lisäävän sydämen verisuonipuuston kasvua. Väitöskirjani osaprojektien perusteella tunnistin uusia mahdollisia käyttökohteita VEGF-B:lle, mm. syöpähoitojen sydäntoksisuuden hoidossa ja estämisessä. Havaitsin myös, että Bmx tyrosiinikinaasin toimintaa estämällä sydämen liikakasvua, ja näin ollen sydämen vajaatoiminnan kehittymistä, voidaan estää. Ensimmäisessä ja viimeisessä osatyössä tutkin VEGF-B:n roolia sydäninfarktissa, ja havaitsin että sen avulla voidaan tihentää sepelvaltimopuustoa, ja näin ollen parantaa infarktista selviytymistä. Viimeisessä osatyössä havaitsin, että VEGF-B:llä on mahdollista kasvattaa myös aikuisessa sydämessä uusia sepelvaltimoita suoraan kammioiden sisäpinnoilta. Tämän kaltainen sepelvaltimoiden uusi ”ohitustie” avaa täysin uuden näkökulman ja mahdollisuuksia sydäninfarktin hoitoon ja reperfuusioon. Väitöskirjatutkimukseni löydökset tarjoavat uusia konsepteja sepelvaltimotaudin hoitoon tulevaisuudessa sekä siitä seuraavaan sydänlihasiskemiaan, sydämen liikakasvuun ja antrasyklisten sytostaattien aiheuttamaan sydäntoksisuuteen.
Subject: Biolääketiede/lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record