Insights into clinical and laboratory phenotypes of von Willebrand disease

Show full item record

Title: Insights into clinical and laboratory phenotypes of von Willebrand disease
Author: Nummi, Vuokko
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Coagulation Disorders Unit Department of Hematology Comprehensive Cancer Center Helsinki University Hospital
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-09-27
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Von Willebrand disease (VWD) is an inherited bleeding disorder due to quantitative or qualitative defect of von Willebrand factor (VWF). The bleeding symptoms of affected patients range from mild spontaneous mucocutaneous bleeds to severe gastrointestinal, intra-articular, trauma- and surgery-associated bleeds. The reasons behind this intriguing variance of bleeding tendency are not well understood. This thesis aims at characterizing VWF in a cohort of VWD patients by means of phenotypic and genotypic studies and global coagulation tests, with specific focus on platelets and their VWF-dependent functions. These features were characterized in two patient groups: type 3, the most severe form of VWD with absent VWF (studies I to III), and in a group of patients who carry a historical diagnosis of any type of VWD (study IV). In study I, we reported the clinical features and focused on the molecular analysis of the VWF gene in 10 Finnish patients with type 3 VWD. In study II, type 3 was further characterized in 9 patients in the laboratory by evaluating the clotting capacity by thrombin generation assay in the presence and absence of platelets before and after VWF therapy. Finally, platelet expression of P-selectin and phosphatidylserine were investigated by means of flow cytometry. To cover the spectrums of treatment challenges encountered in VWD, a case report of a patient with anti-VWF alloantibodies and its management in an acute setting is presented (study III). Study IV included 83 subjects who carried a historical diagnosis of VWD. All patients were evaluated according to present guideline recommendations and additionally, we assessed whole blood platelet aggregation using Multiplate® and function using PFA-100®. In study I, we discovered that two main mutations of VWF, c.2435delC and c.4975C>T, account for 85% of the genetic defects of our Finnish type 3 VWD. Even though the genetic background was homogenous, the clinical expression varied. Among our patients, some had severe bleeding tendency and received regular VWF prophylaxis while others had only low spontaneous bleeding rates. Out of patients included, 30% (study I) and 44% (study II) had relatively mild bleeding phenotype and received only occasional on-demand therapy. In study II, we showed that these type 3 patients expressed less than 50% of normal thrombin generation (TG) capacity in plasma, and TG was dependent on FVIII levels. However, in platelet-rich plasma, TG was close to normal, suggesting a compensatory role for platelets. Study III describes the management of a 49-year old woman with type 3 VWD and a history of anti-VWF alloantibodies. Following an elective colonoscopy with biopsy, she suffered from extended life-threatening gastrointestinal bleeding. The administration of intravenous immunoglobulin infusions appeared to eliminate the alloantibody, and the patient was successfully treated with VWF therapy. In study IV, the historical VWD diagnosis was confirmed 93% of type 2 and 3 cases, but only in 26% of type 1. Laboratory results indicated low VWF for 26% of our historical type 1 patients. However, 47% of historical type 1 patients had currently normal VWF and FVIII. As a conclusion, the bleeding symptoms of patients who carry historical type 1 VWD diagnosis are not always explained by VWF deficiency. VWD was associated to abnormal platelet aggregation and function, associating also to the severity of bleeding symptoms. With these rapid methods, confirmation of VWD diagnosis can be performed promptly in the laboratory.Von Willebrandin (vW) tauti on perinnöllinen verenvuotosairaus, joka johtuu vW tekijän puutoksesta tai toimintahäiriöstä. vW taudin kliininen oirekuva vaihtelee, ja tämän monimuotoisuuden taustalla olevia syitä tunnetaan huonosti. Tässä tutkimuksessa kartoitettiin vW taudin piirteitä kahdessa potilasryhmässä: vaikeassa tyyppi 3 vW taudissa (osatyöt I-III) ja potilailla, joilla oli aiemmin todettu vW tauti (osatyö IV). Ensimmäisessä osatyössä raportointiin 10 suomalaisen tyyppi 3 vW tauti potilaan kliininen oirekuva sekä vW tekijän geenianalyysi. Toisessa osatyössä tyyppi 3 potilaiden hyytymisjärjestelmää analysoitiin edelleen mittaamalla trombiinin muodostumiskyky. Lisäksi analysoitiin verihiutaleiden aktiivisuutta virtaussytometrialla. Kolmas osatyö on tapausselostus tyyppi 3 vW potilaan akuutin suolistoverenvuodon hoidosta. Neljännessä osatyössä oli mukana 83 potilasta, joilla oli aiemmin todettu vW tauti. Potilaiden aiemmin asetettu diagnoosi uudelleen arvioitiin nykyisten suositusten mukaan, ja lisäksi mitattiin verihiutalefunktio. Ensimmäisessä osatyössä löydettiin kaksi vW tekijän valtamutaatiota, c.2435delC and c.4975C>T, jotka kattoivat 85% tyyppi 3 potilaiden mutaatioista. Potilaiden kliiniset verenvuoto-oireet olivat vaihtelevia. Osalla potilaista oli vaikea verenvuototaipumus, jota hoidettiin säännöllisellä hyytymistekijäkorvaushoidolla ja osalla lievempi, altisteisissa tilanteissa ilmenevä vuototaipumus. Toisessa osatyössä osoitettiin, että potilaiden trombiinin muodostus plasmassa oli alle 50% normaaliverrokeista ja assosioitui hyytymistekijä VIII tasoihin. Sen sijaan trombosyytti-rikkaassa plasmassa trombiinin muodostus ei eronnut normaaliverrokeista viitaten siihen, että tromboosyytit kompensoivat vW tekijän puutosta. Yksittäisillä potilailla todettiin trombosyyttien lisääntynyttä aktivaatiota virtaussytometriassa. Kolmannessa osatyössä raportoitiin tyyppi 3 vW tauti potilaan hoito suolistoverenvuodon yhteydessä. Paksusuolen tähystyksen ja koepalojen oton jälkeen potilaalla oli hengenvaarallinen suolistoverenvuoto johtuen vW tekijä vasta-aineesta. Suonensisäisellä immunoglobuliini-hoidolla vasta-aineen vaikutus saatiin kumottua. Neljännessä osatyössä aiempi historiallinen vW tauti diagnoosi varmistui 93%:lla tyyppi 2 ja 3 potilaista, mutta ainoastaan 26%:lla tyyppi 1 potilaista. 47% potilaista, joilla oli aiemmin todettu tyyppi 1 vW, oli täysin normaalit vW tekijä pitoisuudet. Johtopäätöksenä voitiin todeta, että tyyppi 1 vW tauti -diagnoosia kantavien potilaiden vuoto-oireet eivät aina selity vW tekijän puutoksella. vW tauti potilailla todettiin poikkeava trombosyyttifunktio.
Subject: Lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
INSIGHTS.pdf 2.279Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record