Costs, effectiveness and cost-effectiveness of biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases

Abstract

Background: Rheumatoid arthritis (RA) and inflammatory bowel diseases (IBD), including Crohn´s disease (CD), ulcerative colitis (UC) and IBD unclassified, are chronic inflammatory disorders. In Finland, the prevalence of RA is estimated to be around 0.8% based on the data collected in the late 1980s, whereas the prevalence of IBD is around 0.9% in 2019. In the case of an insufficient response or intolerance to conventional drugs in the treatment of RA and IBD, biological drugs are a treatment option. Until May 2019, the European Medicines Agency (EMA) has approved ten biological drugs for the treatment of RA, four for CD, and four for UC. Biological drugs have proven to be an effective treatment for RA and IBD, and they have comparable efficacy and not significantly differing safety profiles. However, they are significantly more expensive than conventional drugs. Because of the high costs of original biological drugs, interest has grown in biosimilars and EMA has approved four biosimilars for the treatment of RA and two for IBD. RA and IBD, as chronic diseases, have a negative impact on patients’ lives, and, therefore, they decrease health-related quality of life (HRQoL). Furthermore, poorly treated RA and IBD may cause disability and uncontrollable costs for social and health care.

Objectives: The aim of this study was to evaluate the costs, effectiveness, and cost-effectiveness of biological drugs in the treatment of RA and IBD.

Methods: Systematic literature reviews (SLRs) were performed to identify published data on the cost-effectiveness of biological drugs for RA and IBD (study I and II). The SLRs were performed following current recommendations for SLR of economic evaluations to improve the quality and reliability of the study. A patient-level simulation model (study III) was developed to predict costs and outcomes associated with four biological drugs (abatacept, tocilizumab, rituximab and Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF) inhibitors) in the treatment of RA patients who have previously been treated with TNF inhibitors. Following lack of efficacy or adverse events, the patients were switched to another biological drug until all four options were exhausted. The patients’ baseline characteristics and regression models used in the simulation were based on observational data from the National Register for Biological Treatments for RA patients in Finland. Several subgroup and deterministic sensitivity analyses were conducted. In the single-centre prospective observational study (IV), all IBD patients receiving maintenance infliximab therapy at Helsinki University Hospital (HUS) were switched to biosimilar infliximab (CT-P13). HRQoL was measured using the generic 15D utility measurement and the disease-specific Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Crohn´s Disease Activity Index (CDAI) or Partial Mayo Score (pMayo), and faecal calprotectin (FC) served for evaluation of disease activity. Data were collected at time of switching and at 3 and 12 months after switching. Patients´ characteristics and clinical background information were collected from patient records and costs were obtained from the clinical patient administration database of the hospital.

Results: The SRL (I) of the cost-effectiveness of biological drugs for the treatment of RA showed that biological drugs did not seem to be cost-effective among conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug (csDMARD) naïve or csDMARD resistant RA patients with the cost-effectiveness threshold of 35000 €/QALY (Quality-Adjusted Life Year), but they might be cost-effective among csDMARD resistant patients with the threshold of 50,000-100,000 €/QALY. Rituximab was the only biological drug that seemed to be cost-effective among RA patients with a previous exposure to TNF inhibitors. According to the patient-level simulation model (III), drug costs were the lowest for rituximab in RA patients who had been previously been treated with TNF inhibitors, but when administration costs and costs of switching were included, drug costs were the lowest for TNF inhibitors. Abatacept was associated with the highest drug costs, whereas rituximab was associated with the highest outpatient and inpatient care costs. In total, TNF inhibitors had the lowest and rituximab the highest direct costs (including drug costs, administration costs, costs of switching, outpatient and inpatient care costs). The amount of QALY gained ranged from 9.41 for rituximab to 9.66 for TNF inhibitors. TNF inhibitors, abatacept, and tocilizumab had lower costs and higher QALYs than rituximab, and were therefore dominant in comparison to rituximab. According to the SLR (II), biological drugs seemed to be cost-effective for the treatment of active severe IBD with the cost-effectiveness threshold of 35,000 €/QALY, but the cost-effectiveness remained unclear in the maintenance treatment. Based on the prospective observational study (IV), no statistically significant difference was observed over one year following switching to the IFX biosimilar when the generic 15D instrument for the measurement of HRQoL in IBD patients was used. HRQoL measured with the IBDQ was, in CD patients, statistically significantly better (p=0.018) 3 months after switching to the infliximab biosimilar than at time of switching. Statistically significant finding was not observed in UC patients. Disease activity, in light of CDAI, pMayo and FC, was similar over one year following switching in IBD patients. The costs of biosimilar infliximab were around one third of the costs of originator one, whereas costs related to secondary healthcare (excluding the costs of infliximab) were similar before and after switching to biosimilar.

Conclusions: The patient-level simulation model based on Finnish real-world data showed that TNF inhibitors, abatacept, and tocilizumab were dominant in comparison to rituximab in RA patients, who had been previously been treated with TNF inhibitors. Significant differences were not observed in effectiveness between biological drugs. As TNF inhibitors had the lowest costs and highest QALYs, so they were the most cost-effective treatment option. In contrast to the results of patient-level simulation model, rituximab was the most cost-effective biological drug among RA patients with an adequate response to TNF inhibitors based on SLR. The systematic search of the literature revealed that biological drugs seemed to be cost-effective for the treatment of active and severe IBD. Based on the Finnish observational data, it suggested that HRQoL and disease activity of the infliximab-biosimilar were comparable to the originator one in the maintenance treatment of IBD. The costs of the infliximab-biosimilar were significantly lower than the costs of the originator one, and switching from originator infliximab to a biosimilar one had no effect on costs related to secondary healthcare (excluding the costs of infliximab).

Tausta: Nivelreuma (RA) ja tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD), joihin kuuluvat Crohnin tauti (CD), haavainen paksusuolitulehdus (UC) sekä määrittämätön IBD, ovat kroonisia tulehdussairauksia. Suomessa RA:n esiintyvyyden on arvioitu olevan 1980-luvun lopulla kerättyihin aineistoihin perustuen noin 0,8 % aikuisväestöstä, kun taas IBD:n esiintyvyys on noin 0,9 % vuonna 2019. Biologiset lääkkeet ovat hoitovaihtoehto RA:n ja IBD:n hoidossa, mikäli tavanomaisista lääkkeistä ei ole saatu vastetta tai tavanomainen lääke on sopimaton. Toukokuuhun 2019 mennessä Euroopan lääkevirasto (EMA) on hyväksynyt kymmenen biologista lääkettä nivelreuman hoitoon, neljä CD:n hoitoon sekä neljä UC:n hoitoon. Biologisten lääkkeiden on osoitettu olevan vaikuttavia hoitoja RA:n ja IBD:n hoidossa, ja niillä on verrattavissa oleva tehokkuus, eivätkä niiden turvallisuusprofiilit eroa merkitsevästi toisistaan. Biologiset lääkkeet ovat kuitenkin merkitsevästi kalliimpia kuin tavanomaiset lääkkeet. Biologisten lääkkeiden korkeiden kustannusten vuoksi kiinnostus on kasvanut biosimilaarivalmisteita kohtaan. EMA on hyväksynyt neljä biosimilaaria nivelreuman hoitoon ja kaksi IBD:n hoitoon. RA ja IBD ovat kroonisia sairauksia, jotka heikentävät potilaan terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL). Huonosti hoidettu RA ja IBD saattavat aiheuttaa myös työkyvyttömyyttä ja hallitsemattomia kustannuksia sosiaali- ja terveydenhuollolle.

Tavoitteet: Tämän tutkimuksen tavoite oli arvioida biologisten lääkkeiden kustannuksia, vaikuttavuutta ja kustannusvaikuttavuutta RA:n ja IBD:n hoidossa.

Menetelmät: RA:n ja IBD:n kustannusvaikuttavuudesta julkaistu tutkimustieto kartoitettiin tekemällä kaksi järjestelmällistä kirjallisuuskatsausta (tutkimukset I ja II). Järjestelmälliset kirjallisuuskatsaukset tehtiin noudattaen voimassa olevia suosituksia taloudellisia arviointeja käsitteleville katsauksille. Potilastason simulaatiomalli (tutkimus III) kehitettiin ennustamaan neljään biologiseen lääkkeeseen (abatasepti, tosilitsumabi, rituksimabi ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF) estäjät) liittyviä kustannuksia ja lopputulosmuuttujia RA-potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF-estäjillä. Biologinen lääke vaihdettiin toiseen biologiseen lääkkeeseen tehon puutteen tai haittavaikutusten vuoksi kunnes kaikki neljä vaihtoehtoa oli käytetty. RA-potilaiden lähtötiedot ja simulaatiossa käytetyt regressiomallit perustuivat ROB-FIN –rekisteriaineistoon. Tutkimuksessa tehtiin useita alaryhmäanalyyseja sekä deterministisiä herkkyysanalyyseja. Prospektiivisessa, havainnoivassa yksikeskustutkimuksessa (tutkimus IV), kaikilla IBD-potilailla, jotka saivat infliksimabi-hoitoa ylläpitohoitona Helsingin yliopistollisessa sairaalassa (HUS), vaihdettiin infliksimabi alkuperäisestä valmisteesta biosimilaariin (CT-P13). HRQoL mitattiin geneerisellä 15D utiliteettimittarilla ja sairausspesifisellä Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) -mittarilla. Tautiaktiivisuuden mittaamiseen käytettiin Crohn´s Disease Activity Index (CDAI) ja Partial Mayo Score (pMayo) –mittareita sekä ulosteen kalprotektiinimääritystä (FC). Tiedot kerättiin 3 ja 12 kuukautta sen jälkeen, kun alkuperäinen valmiste oli vaihdettu biosimilaariin. Potilaiden tausta-ja kliiniset tiedot kerättiin potilasrekistereistä ja kustannukset sairaalan potilastietojärjestelmästä.

Tulokset: Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus biologisten lääkkeiden kustannusvaikuttavuudesta RA:n hoidossa (I) osoitti, että biologiset lääkkeet eivät näyttäisi olevan kustannusvaikuttavia RA-potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet tavanomaista lääkehoitoa tai ovat resistenttejä tavanomaisille lääkkeille kustannusvaikuttavuuden kynnysarvolla 35000 €/QALY (laatupainotettu elinvuosi). RA-potilailla, jotka ovat resistenttejä tavanomaisille lääkkeille, biologiset lääkkeet saattavat kuitenkin olla kustannusvaikuttavia kynnysarvolla 50000–100000 €/QALY. RA-potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin TNF-estäjähoitoa, rituksimabi oli ainut biologinen lääke, joka näytti olevan kustannusvaikuttava kustannusvaikuttavuuden kynnysarvolla 35000 €/QALY. Potilastason simulaatiomallin (III) perusteella rituksimabilla oli matalimmat lääkekustannukset RA:n hoidossa potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF-estäjillä. Kun annostelu- ja lääkevaihdon kustannukset otettiin huomioon, TNF-estäjillä oli matalimmat lääkekustannukset. Abataseptilla oli korkeimmat lääkekustannukset, kun taas rituksimabilla oli korkeimmat avo- ja sairaalahoidon kustannukset. Kaiken kaikkiaan TNF-estäjillä oli matalimmat ja rituksimabilla korkeimmat suorat kustannukset (sisältäen lääkekustannukset, annostelukustannukset, lääkevaihdon kustannukset sekä avo- ja sairaalahoidon kustannukset). QALY-arvo vaihteli 9,41:stä (rituksimabi) 9,66:een (TNF-estäjät). TNF-estäjillä, abataseptilla ja tosilitsumabilla oli matalemmat kustannukset ja korkeammat QALYt kuin rituksimabilla. Näin ollen ne dominoivat rituksimabia. Kustannusvaikuttavuuden kynnysarvolla 35000 €/QALY biologiset lääkkeet näyttivät olevan kustannusvaikuttavia aktiivisen ja vaikean IBD:n hoidossa, mutta ylläpitohoidossa biologisten lääkkeiden kustannusvaikuttavuus oli epäselvä (II). Prospektiivisen havainnoivan tutkimuksen (IV) perusteella ylläpitohoidossa olevien IBD-potilaiden HRQoL ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi yhden vuoden seurannassa, kun verrattiin alkuperäistä infliksimabi-hoitoa infliksimabi-biosimilaariin. Sairausspesifisellä IBDQ-mittarilla mitattuna HRQoL oli CD-potilailla tilastollisesti merkitsevästi parempi (p=0,018) kolme kuukautta biolosimilaarivaihdon jälkeen kuin vaihdettaessa infliksimabi-biosimilaariin. Tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu UC-potilailla. IBD-potilaiden tautiaktiivisuus CDAI:n, pMayo:n ja FC:n perusteella oli samankaltainen IBD-potilailla ensimmäisen vuoden aikana, kun verrattiin alkuperäistä infliksimabi-hoitoa infliksimabi-biosimilaariin. Infliksimabi-biosimilaarin kustannukset olivat noin yksi kolmasosa alkuperäisen lääkkeen hinnasta, kun taas erikoissairaanhoidon kustannukset (poissulkien infliksimabin lääkekustannukset) olivat samansuuruiset ennen ja jälkeen biosimilaarivaihdon.

Johtopäätökset: Suomalaiseen rekisteritietoon perustuva potilastason simulaatiomalli osoitti, että TNF-estäjät, abatasepti ja tosilitsumabi dominoivat rituksimabia RA-potilailla, jotka olivat aiemmin käyttäneet TNF-estäjiä. Biologisten lääkkeiden välillä ei havaittu merkitseviä eroja vaikuttavuudessa. TNF-estäjät olivat kustannusvaikuttavin hoitovaihtoehto, koska niillä oli matalimmat kustannukset ja korkeimmat QALYt. Toisin kuin potilastason simulaatiomallissa, järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen perusteella rituksimabi oli kustannusvaikuttavin biologinen lääke RA-potilailla, jotka olivat saaneet riittämättömän vasteen aiemmasta TNF-estäjähoidosta. Järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen perusteella biologiset lääkkeet näyttivät olevan kustannusvaikuttavia aktiivisen ja vaikean IBD:n hoidossa. Suomalaiseen tietoon perustuvan prospektiivisen havainnoivan tutkimuksen perusteella infliksimabi-biosimilaari oli HRQoL:n ja tautiaktiivisuuden perusteella verrattavissa alkuperäiseen infliksimabi-hoitoon ensimmäisen vuoden aikana IBD:n ylläpitohoidossa. Infliksimabi-biosimilaarin kustannukset olivat merkitsevästi alhaisemmat kuin alkuperäisen infliksimabi-valmisteen, eikä infliksimabi-biosimilaarivaihdolla ollut vaikutusta erikoissairaanhoidon kustannuksiin (poissulkien infliksimabin lääkekustannukset). Tämän väitöskirjan tuloksia arvioitaessa nykypäivään on otettava huomioon, että lääkehoito, erityisesti biologisten lääkkeiden osalta, on muuttunut huomattavasti järjestelmällisten kirjallisuuskatsausten kirjallisuushakujen suorittamisen jälkeen.