NOVEL DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC ASPECTS OF HPV-RELATED AND -UNRELATED OROPHARYNGEAL CANCER

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5515-3
Title: NOVEL DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC ASPECTS OF HPV-RELATED AND -UNRELATED OROPHARYNGEAL CANCER
Author: Carpén, Timo
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-10-25
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5515-3
http://hdl.handle.net/10138/305612
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) has been rapidly increasing in recent decades and OPSCC is currently the 12th most common cancer worldwide. Currently in Finland, close to 200 new OPSCCs are diagnosed annually, whereas in the 1990s the annual number of diagnosed cases was approximately 50. The main driver behind this phenomenon is high-risk (HR) human papillomavirus (HPV) that currently comprises more than a half of new OPSCCs in numerous Western countries including Finland. HPV-positive OPSCC differs distinctly in genetic and pathophysiologic profiles from HPV-negative OPSCC. Both HPV-positive and HPV-negative OPSCC are typically diagnosed at an advanced stage and thus require multimodal treatment approaches that often impair quality of life. In addition, the accuracy to detect HPV in tumor samples has remained suboptimal in clinical practice. The recognition of early clinical signs and finding of reliable diagnostic tools are essential to achieve earlier and accurate diagnosis, respectively. In general, the prognosis of HPV-positive OPSCC patients is excellent and thus there is an initiative to de-escalate the management protocol to decrease the incidence of treatment-related side-effects. Instead, the prognosis of patients with HPV-negative OPSCC has remained poor regardless of improvements in treatment strategies. Hence, new prognostic markers are necessary to develop better and personalized treatment strategies to improve patient outcome and avoid a treatment-related reduction in quality of life. We aimed to compare different HPV-detection methods against the standard method i.e. p16 immunohistochemistry (IHC) to increase the accuracy of detecting active HPV from OPSCC samples. In addition, we wanted to better understand the clinical behavior and early signs and symptoms of HPV-positive and HPV-negative OPSCC. We also studied the role of other oncoviruses (Epstein-Barr virus [EBV] and polyomaviruses) in OPSCC and potential prognostic markers including tumor volume, matrix metalloproteinase-8 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1). In situ hybridization (ISH) for HR HPV E6/E7 mRNA was found to be a superior method to detect active HPV in OPSCC and thus should be considered as an additional method to p16 IHC. The accurate HPV diagnostics is especially essential when considering de-escalated treatment for HPV-positive OPSCC patients. In our study cohort, HPV presented as the only virus that clearly stratified patients into two different disease entities by clinical behavior and prognosis. However, HPV may not be the only viral factor related to OPSCC. EBV, or more precisely EBV-encoded small RNA (EBER), was found to correlate significantly with HPV and the presence EBER was associated with poorer prognosis among HPV-negative patients. Tumor volume showed prognostic significance in both HPV-positive and HPV-negative OPSCC and was superior when compared with the most recent TNM classification. In addition, elevated TIMP-1 serum levels were significantly associated with poor prognosis in HPV-negative OPSCC patients. As a conclusion, both tumor volume and serum levels of TIMP-1 may serve as potential prognostic factors in OPSCC, especially for patients with HPV-negative tumors that typically have a poor prognosis.Suunielun levyepiteelisyövän ilmaantuvuus on nopeasti kasvanut viimeisten vuosikymmenien aikana ja on nykyisin kahdenneksitoista yleisin syöpä maailmanlaajuisesti. Suomessa diagnosoidaan nykyään lähes 200 uutta suunielusyöpää vuosittain, kun 90-luvulla vastaava luku oli noin viisikymmentä. Merkittävin tekijä tämän ilmiön taustalla on ihmisen korkean riskin papilloomavirus (HPV), joka nykypäivänä liittyy yli puoleen tuoreista suunielusyöpätapauksista useissa länsimaissa mukaan lukien Suomessa. HPV-positiivinen suunielusyöpä eroaa merkittävästi geneettiseltä ja patofysiologiselta profiililtaan sekä ennusteeltaan HPV-negatiivisesta suunielusyövästä. Sekä HPV-positiivinen että HPV-negatiivinen suunielusyöpä diagnosoidaan usein vasta taudin myöhäisessä vaiheessa vaatien raskaita hoitomenetelmiä, jotka usein heikentävät elämänlaatua. Lisäksi HPV:n luotettava määrittäminen syöpäkudosnäytteistä on edelleen epätarkkaa käytännön työssä. Taudin varhaisten kliinisten merkkien tunnistaminen ja luotettava diagnostiikka ovat ensiarvoisen tärkeitä aikaisemman ja tarkemman diagnoosin saavuttamiseksi. HPV-positiivisten suunielusyöpäpotilaiden ennuste on yleisesti erinomainen ja tämän vuoksi hoitomenetelmiä on ajateltu kevennettävän hoitoon liittyvien haittavaikutusten vähentämiseksi. Sen sijaan HPV-negatiivisilla suunielusyöpäpotilailla ennuste on pysynyt huonona riippumatta kehittyneistä hoitomenetelmistä. Uudet ennusteelliset merkkiaineet ovat ensiarvoisen tärkeitä parempien ja entistä räätälöidympien hoitomenetelmien kehittämiseksi, jotta potilaiden ennustetta voidaan parantaa ja välttää hoitojen aiheuttama elämänlaadun lasku. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli parantaa aktiivisen HPV:n määrittämisen tarkkuutta suunielusyöpäpotilailla vertailemalla eri HPV-määritysmenetelmiä nykyiseen standardimenetelmään eli p16-proteiinin immunohistokemialliseen värjäykseen. Lisäksi halusimme selvittää tarkemmin sekä HPV-positiivisen että HPV-negatiivisen suunielusyövän kliinistä ilmentymistä ja taudin varhaisia merkkejä ja oireita. Tutkimme myös eri virusten roolia suunielusyövässä (Epstein-Barrin virus [EBV] ja polyomavirukset). Lisäksi halusimme selvittää, onko kasvaintilavuudella, matriksin metalloproteinaasi-8:lla ja metalloproteinaasin kudosestäjä-1:llä (TIMP-1) ennusteellista vaikutusta HPV-positiivisessa ja HPV-negatiivisessa suunielusyövässä. Tutkimuksessamme mRNA in situ hybridisaatio (ISH) -menetelmä osoittautui erinomaiseksi ja muita menetelmiä paremmaksi määrittämään aktiivisen HPV:n syöpäkudosnäytteistä. Sitä tulisikin harkita lisämenetelmäksi p16-määrityksen rinnalle. Aineistossamme HPV osoittautui ainoaksi virukseksi, joka selkeästi jakaa suunielusyöpäpotilaat kahteen eri ryhmään niin kliinispatologisten tekijöiden kuin ennusteenkin suhteen. HPV ei välttämättä ole kuitenkaan ainoa suunielusyöpään liittyvä virus. Tutkimuksessamme EBV, tarkemmin EBV:n RNA-partikkelien (EBER) esiintyminen korreloi merkittävästi HPV:n kanssa syöpäkudosnäytteissä. Lisäksi EBER-positiivisuus oli huonon ennusteen merkki HPV-negatiivisilla potilailla. Kasvaintilavuus oli merkittävä ennusteellinen tekijä sekä HPV-positiivisilla että HPV-negatiivisilla suunielusyöpäpotilailla ja sen ennusteellinen arvo oli nykyistä TNM-luokitusta parempi. Lisäksi HPV-negatiivisilla potilailla seerumin kohonnut TIMP-1 pitoisuus korreloi merkittävästi huonompaan ennusteeseen. Sekä tuumoritilavuus että TIMP-1 seerumipitoisuus voivat mahdollisesti toimia ennusteellisina tekijöinä suunielusyöpäpotilailla, etenkin HPV-negatiivisessa taudissa, jossa tiedetään edelleen olevan huono ennuste.
Subject: Lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
noveldia.pdf 3.090Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record