Neurotrophic receptor TrkB activation as an orchestrator of neuronal plasticity

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5575-7
Title: Neurotrophic receptor TrkB activation as an orchestrator of neuronal plasticity
Author: Winkel, Frederike
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Neuroscience Center
Doctoral Programme Brain and Mind
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-12-13
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5575-7
http://hdl.handle.net/10138/306728
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Structural brain plasticity is an essential process to adjust maladapted networks, but it dramatically declines after closure of the critical periods during early postnatal life. Growing evidence suggests, however, that certain interventions, such as environmental enrichment and antidepressant treatment, can reinstate a network plasticity that is similar to that observed during the critical periods. Chronic treatment with the antidepressant fluoxetine, for example, can reopen visual cortex plasticity when combined with monocular deprivation. Further, it promotes the erasure of previously acquired fear memory when combined with extinction training. Fluoxetine can bind to and activate the neurotrophic TrkB receptor and can therefore regulate the downstream pathway to induce synaptic plasticity. Considering that TrkB receptors are expressed in essentially all neurons, the question to be answered is through which neuronal subpopulation are the plasticity effects regulated within these two circuitries. Visual cortex plasticity is tightly regulated by the inhibitory Parvalbumin (PV)-specific GABAergic network, which highly expresses TrkB receptors. During the critical periods TrkB’s ligand Brain- Derived Neurotrophic Factor (BDNF) promotes the maturation of PV interneurons, thereby stimulating a precocious onset and closure of critical periods. Hence, our first aim was to understand TrkB actions specifically in PV interneurons and their subsequent effects on visual cortex plasticity during adulthood. We used optically activated TrkB (optoTrkB) expressed only in PV interneurons of the visual cortex and found that optoTrkB activation by light combined with monocular deprivation is sufficient to induce ocular dominance plasticity. Strikingly, optoTrkB activation rapidly induces LTP in layer II/III of the visual cortex after theta burst stimulation (TBS). This potentiation in excitatory transmission is mediated by rapid decreases in the intrinsic excitability of PV regulated by reduced expressions of Kv3.1 and Kv3.2 mRNA. In addition, optoTrkB activation promotes the removal of perineuronal nets (PNNs) and shifts the PV and PNN networks into a plastic, immature configuration. Conversely, deleting TrkB from PV interneurons and using chronic fluoxetine treatment to pharmacologically induce plasticity prevented the effects of fluoxetine treatment. Our second aim was to identify the effects of optoTrkB activation expressed specifically in pyramidal neurons of the ventral hippocampus on the fear circuitry. We therefore directed the expression of optoTrkB to pyramidal neurons of the ventral hippocampus. During fear extinction optoTrkB was activated with light, and spontaneous recovery and fear renewal were tested one and three (remote memory) weeks after extinction training. We found that optoTrkB activation during extinction training promoted the erasure of remote fear memory. This effect was accompanied by increased LTP expression after brief TBS stimulation. Finally, fluoxetine and methylmercury (MeHg) are a common intervention and stressor, respectively, in our society, and exposure to either during pregnancy is known to impact brain development and functioning. An altered critical period can result in impairments that are retained into adulthood. Our aim was to understand how perinatal exposure to fluoxetine or MeHg affects the development of PV and PNNs, two well-established markers for the time course of critical periods, in the hippocampus and basolateral amygdala. We found that upon closure of the normal critical periods (P24) the number of PV and PNNs, and PV cell intensity increase. Perinatal fluoxetine treatment resulted in reduced expression of PNNs throughout critical periods, indicating a delayed closure. In contrast, perinatal MeHg exposure impaired the development of PV interneurons and PV expression at the onset of critical periods (P17), which were, however, restored upon critical period closure (P24), suggesting a delayed onset. Our results provide new evidence that TrkB activation in PV interneurons rapidly orchestrates cortical networks by reducing the intrinsic excitability of PV cells regulated by decreased expression of Kv3.1 and Kv3.2 channels, subsequently promoting excitatory transmission. In contrast, TrkB activation in pyramidal neurons of the ventral hippocampus also potentiates excitatory transmission. These opposite findings demonstrate that TrkB employs different mechanisms to increase the excitability of the neuronal network to induce plasticity. We propose that TrkB is a promising therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric diseases that benefit from high plasticity modes. We further shed light on the effects of fluoxetine and MeHg exposure during pregnancy on the time course of the critical periods, which can help in developing better guidelines for the use and consumption of both during pregnancy.Aivojen rakenteellinen muovautuvuus on keskeinen prosessi hermoverkkojen hienosäädössä erityisesti silloin kun signalointi on jotenkin häiriintynyt. Tämän mekanismin aktiivisuus kuitenkin laskee huomattavasti pian syntymän jälkeen kriittisten periodien sulkeutuessa. Kasvava määrä todisteita viittaa siihen että jotkin interventiot, kuten elinympäristön rikastuttaminen tai masennuslääkehoito voivat palauttaa hermoverkkojen muovautumiskyvyn kriittisen periodin kaltaiselle tasolle. Esimerkiksi pitkäaikainen hoito masennuslääke fluoksetiinilla voi palauttaa muovautumiskyvyn näköaivokuorella, kun se yhdistetään silmän sulkemiseen. Tämän lisäksi fluoksetiinihoidon on todettu edistävän pelkomuiston häviämistä kun se yhdistetään häviämistä edistävään harjoitukseen. Fluoksetiini sitoutuu neurotrofiinireseptori TrkB:hen ja aktivoi sen ja siten säätelee synaptista muovatuvuutta lisääviä signalointireittejä. Vaikka TrkB-reseptori ilmenee laajasti hermostossa, on vielä epäselvää mikä hermosolupopulaatio välittää signaloinnin vaikutukset. Parvalbumiinia ilmentävät ja GABA-välittäjäainetta käyttävät välihermosolut muodostavat hermoverkon, joka säätelee tarkoin näköaivokuoren muovatuvuutta. Nämä solut ilmentävät myös suuria määriä TrkB- reseptoria. Kriittisen periodin aikana TrkB:n ligandi aivoperäinen hermokasvutekijä BDNF edistää PV- välittäjähermosolujen kypsymistä joka taas aikaistaa kriittisten periodien sulkeutumista. Ensimmäinen tavoitteemme oli siis ymmärtää TrkB:n toimintoja erityisesti PV-välihermosoluissa ja tämän vaikutuksia aikuisten hiirten näköaivokuoressa. Hyödynsimme tutkimuksissa valoaktivoituvaa TrkB-reseptoria (optoTrkB), jota ilmennettiin vain näköaivokuoren PV-välittäjähermosoluissa ja huomasimme, että optoTrkB:n aktivointi valolla yhdistettynä silmän sulkemiseen oli riittävä aikaansaamaan silmän dominanssimuutoksen. OptoTrkB:n aktivointi indusoi häkellyttävällä tavalla sähköstimulaation aikaansaamaa hermosolujen pitkäkestoista herkistymistä (LTP) näköaivokuoren kerroksella II/III. Tämä hermoverkkoja kiihdyttävän viestinnän aktivoituminen johtuu parvalbumiinisolujen aktivoitumiskynnyksen nopeasta laskusta, jota säätelee kaliumkanavien vähentynyt ilmentyminen. Tämän lisäksi optoTrkB:n aktivointi edistää perineuronaalisten verkkojen (PNN) hajoamista ja kääntää PV:n ja PNN:n viestintäverkostot muuntumiskykyiseen tilaan. TrkB-reseptorin poistaminen PV-välihermosoluista taas estää fluoksetiinihoidon farmakologiset vaikutukset hermoverkkojen muovautumiskykyyn. Toinen tavoitteemme oli tutkia optoTrkB-aktivaation vaikutuksia ventraalisen hippokampuksen pyramidisoluissa hermoverkossa, joka välittää pelkosignaaleja. OptoTrkB aktivoitiin valolla samalla, kun pelkoreaktiota hälvennettiin, minkä jälkeen spontaania toipumista ja pelon uusiutumista seurattiin yhden ja kolmen viikon päästä pelonhälventämisharjoituksista. Ilmeni, että optoTrkB:n aktivointi yhdessä pelon hälventämisharjoituksen kanssa edistää pelkomuiston häviämistä. Tämän vaikutuksen lisäksi LTP:n ilmentymisen todettiin kohonneen lyhyen sähköstimulaation jälkeen. Fluoksetiini ja metyylielohopea (MeHg) vaikuttavat kumpikin eri lailla todistetusti aivojen kehitykseen ja toimintaan kun niille altistutaan raskauden aikana. Muuntunut kriittinen periodi voi johtaa vielä aikuisuudessakin ilmeneviin heikentyneisiin toimintoihin. Tavoitteenamme oli ymmärtää, miten syntymänaikainen altistuminen fluoksetiinille tai metyylielohopealle vaikuttaa PV:n ja PNN:n kehitykseen, sillä molemmat ovat vakiintuneita kriittisen periodin ajoitukseen liittyviä merkkiaineita hippokampuksessa ja mantelitumakkeessa. Selvisi, että normaalin kriittisen periodin sulkeutuessa (P24) PV-solujen intensiteetti kasvoi kuten myös PV:n ja PNN:n määrä. Syntymänaikainen fluoksetiinikäsittely johti vähentyneeseen PNN:n ilmentymiseen läpi koko kriittisen periodin, mikä viittaa periodin viivästyneeseen sulkeutumiseen. Metyylielohopealle altistuminen taas heikensi PV-välittäjähermosolujen kehitystä ja PV:n ilmentymistä kriittisen periodin alussa (P17), mikä kuitenkin palautui normaalitasolle periodin sulkeutuessa, viitaten viivästyneeseen kriittisen periodin alkuun. Tuloksemme osoittavat, että TrkB-reseptorin aktivaatio PV-välittäjähermosoluissa nopeasti orkestroi aivokuoren hermoverkkoja madaltamalla PV-solujen stimulointikynnystä kaliumkanavien vähentyneen ilmentymisen välityksellä, mikä taas edistää kiihdyttävää viestinvälitystä. Toisaalta TrkB-reseptorin aktivointi ventraalisen hippokampuksen pyramiidisoluissa vahvistaa niin ikään kiihdyttävää viestinvälitystä. Nämä TrkB:n vastakkaiset kiihdyttävissä ja hiljentävissä hermosoluissa osoittavat, että TrkB käyttää eri soluissa eri mekanismeja jotka kuitenkin molemmat madaltavat hermoverkkojen stimulointikynnystä ja siten edistävät muovautuvuutta. Esitämme TrkB-reseptorin olevan lupaava hoitokohde sellaisten neuropsykiatristen sairauksien hoidossa, joita lisääntynyt muovautuvuus parantaa. Tuloksemme auttavat myös ymmärtämään raskaudenaikaisen fluoksetiinille ja metyylielohopealle altistumisen vaikutuksia kriittisten periodien ajoittumiseen. Tätä voitaisiin käyttää hyväksi kun kehitetään näiden aineiden raskaudenaikaista käytöä ja altistumista koskevia säännöksiä ja ohjeita.
Subject: Neuroscience
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record