NEUROPATHOLOGIC AND GENETIC DETERMINANTS OF NEURODEGENERATIVE PROTEINOPATHIES: SPECIAL EMPHASIS ON HIPPOCAMPAL SCLEROSIS AND TDP-43 PATHOLOGY

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5617-4
Title: NEUROPATHOLOGIC AND GENETIC DETERMINANTS OF NEURODEGENERATIVE PROTEINOPATHIES: SPECIAL EMPHASIS ON HIPPOCAMPAL SCLEROSIS AND TDP-43 PATHOLOGY
Author: Kero, Mia
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-12-13
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5617-4
http://hdl.handle.net/10138/306746
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: One of the leading health challenges worldwide is dementia, the incidence of which is rapidly increasing along with increasing life expectancy. The number of people with dementia is estimated to reach 150 million by 2050. Thus, the estimated financial costs associated will be enormous, and there is tremendous pressure to find better tools for the prevention, early detection and treatments of dementia. The most common neurodegenerative disease is Alzheimer´s disease (AD), covering at least 50% of patients with dementia. Other common dementing diseases include vascular dementia (VaD) (20%), frontotemporal lobar degeneration (FTLD) (10%) and dementia with Lewy bodies (DLB) (5%). In addition, neuropathological studies have suggested some recently identified neurodegenerative entities to be common in the very elderly population. One such entity is hippocampal sclerosis of aging (HS-Aging), which is characterized by neuronal loss in the hippocampal CA1 and subiculum, and TDP-43 -positive inclusions in the hippocampal dentate fascia. The general aim of this thesis project was to investigate the frequency and genetic background of age-associated neurodegenerative diseases, particularly HS-Aging and other TDP-43 proteinopathies, in the Finnish population. In Study I, we determined the prevalence of HS-Aging and the associated neuropathological changes in a population-based sample of very elderly Finns (Vantaa85+ study). In Study II, the associations of previously identified risk variants with HS-Aging were investigated in a combined dataset of Finnish and British population-based cohorts. In Study III, the prevalence of an amyloid precursor protein (APP) mutation, previously shown to be protective against AD, was determined among the oldest old Finns. In the last study, Study IV, we investigated the neuropathological and molecular genetic phenotype of Finnish familial patients with FTLD associated with a rare tumor, dysplastic gangliocytoma. HS-Aging was detected in 16% of Finns aged over 85 years. HS-Aging without any other comorbid neuropathologies was seen in only one individual (2% of cases). 51% of subjects with HS-Aging exhibited a bilateral disease, indicating that pathological sections should be taken from both hippocampi for neuropathological diagnostics. Dementia and TDP-43-, p62- and Tau-positive granular cell inclusions were strongly associated (p< 0.001) with HS-Aging (I). The population -representative cohorts confirmed polymorphisms in GRN and TMEM106 to be genetic risk factors for HS-Aging and accumulation of TDP-43 positive inclusions in hippocampus (II). The protective APP mutation (A673T) was detected in only one very aged female (0.19%) subject. This individual exhibited HS-Aging, but no AD pathology, indicating that this mutation probably protects against AD changes (III). The familial FTLD was characterized neuropathologically by abundant hippocampal and cortical TDP-43- and cerebellar p62-pathology, and it was shown to be caused by a hexanucleotide repeat expansion mutation in C9orf72. In addition, C9orf72 repeat expansion mutation hypothetically promoted the development of dysplastic gangliocytoma (IV). In conclusion, this study provided new information on the prevalence and genetic background of HS-Aging and other TDP-43-proteinopathies in the Finnish population. Key words: HS-Aging, population-based, oldest old, risk alleles, APP mutation, C9orf72 expansionNEURODEGENERATIIVISTEN PROTEINOPATIOIDEN NEUROPATOLOGINEN JA GENEETTINEN TAUSTA: HIPPOKAMPAALISKLEROOSI JA TDP43-PATOLOGIA Dementiaan johtavat neurodegeneratiiviset aivosairaudet ovat maailmanlaajuisesti yksi suurimmista terveydenhuollon haasteista. Väestön ikääntymisen ja korkeamman eliniänodotteen myötä vuonna 2050 on maailmassa arvioitu olevan 150 miljoonaa muistisairasta ihmistä, ja siksi onkin tarve löytää ennaltaehkäiseviä ja diagnostisia keinoja sekä uusia hoitomuotoja näille sairauksille. Alzheimerin tauti on yleisin dementian syy. Muita dementiaan johtavia aivosairauksia ovat vaskulaarinen dementia, otsa- ohimolohkorappeuma ja Lewyn kappale dementia. Lisäksi hyvin iäkkäillä esiintyy hippokampaaliskleroosia, jolle on tyypillistä vaikea-asteinen neuronikato hippokampuksen CA1-sektorissa ja subiculumissa sekä TDP-43- proteiinikertymät hippokampuksen granulaarisolukerroksessa. Väitöskirjassa tutkittiin tiettyjen neurodegeneratiivisten sairauksien yleisyyttä sekä geneettistä taustaa suomalaisväestössä, keskittyen vanhuusiällä esiintyvään hippokampaaliskleroosiin ja muihin TDP-43- proteinopatioihin. Osatyössä I tutkimme hippokampaaliskleroosin yleisyyttä ja siihen liittyviä neuropatologisia muutoksia populaatiopohjaisessa, hyvin iäkkäiden tutkimusaineistossa (Vantaa85+). Osatyössä II tutkimme tunnettujen hippokampaaliskleroosiin liittyvien geneettisten riskivarianttien yhteyttä hippokampaaliskleroosin patologisiin muutoksiin yhdistetyssä suomalais- brittiläisessä väestöaineistossa. Osatyössä III selvitimme Alzheimerin taudilta suojaavan amyloidiprekursoriproteiinin (APP) mutaation yleisyyttä erittäin iäkkäiden tutkimusaineistossa. Osatyössä IV tutkimme eräässä suomalaisessa perheessä esiintyviä aivosairauksia, otsa- ohimolohkorappeumaa sekä harvinaista aivokasvaintyyppiä, dysplastista gangliosytoomaa, ja näiden geneettistä taustaa. Hippokampaaliskleroosin esiintyvyys vanhusväestössä oli 16%, liittyen usein muihin neuropatologisiin muutoksiin. Hippokampaaliskleroosi ilman muita samanaikaisia neuropatologisia muutoksia havaittiin vain 2%:lla. Hippokampaaliskleroosi todettiin 51%:ssa tapauksia bilateraalisesti. Neuropatologisessa tutkimuksessa tulisikin hippokampusnäytteet ottaa sekä oikealta että vasemmalta puolelta luotettavan diagnoosin varmistamiseksi. Dementian sekä granulaarisoluissa esiintyvien proteiinikertymien todettiin liittyvän vahvasti hippokampaaliskleroosiin (I). Yhdistetyssä väestöpohjaisessa aineistossa todettiin progranuliini- ja TMEM106- geenivarianttien olevan riskitekijöitä hippokampaaliskleroosille ja TDP-43- inkluusioiden kertymiselle hippokampukseen (II). Suojaava APP-mutaatio (A673T) löydettiin yhdeltä (0.19%) iäkkäältä naispotilaalta, jolla todettiin hippokampaaliskleroosi, ilman Alzheimer- patologiaa, tukien käsitystä APP- mutaation suojaavasta vaikutuksesta Alzheimerin tautia vastaan (III). Familiaalisen otsa- ohimolohkorappeuman neuropatologisessa tutkimuksessa havaittiin runsasta aivojen kuorikerrokseen ja hippokampukseen painottuvaa TDP-43- patologiaa sekä pikkuaivojen granulaarisolujen p62- patologiaa, liittyen toistojaksomutaatioon C9orf72- geenissä, joka oletettavasti myös edesauttoi dysplastisen gangliosytooman syntymistä (IV). Väitöskirjaprojekti toi uutta tietoa hippokampaaliskleroosin ja muiden TDP-43-proteinopatioiden esiintyvyydestä ja geneettisestä taustasta suomalaisessa väestössä. Avainsanat: Hippokampaaliskleroosi, väestöpohjainen, ikääntyneet, riskialleeli, APP- mutaatio, c9orf72
Subject: Biolääketieteellinen
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record