Sequence variation of human JC and BK polyomaviruses in the pathogenesis of polyomavirus-associated diseases

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5731-7
Title: Sequence variation of human JC and BK polyomaviruses in the pathogenesis of polyomavirus-associated diseases
Author: Liimatainen, Hanna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-01-10
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5731-7
http://hdl.handle.net/10138/307740
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: In this thesis, the role of genetic variation of human JC and BK polyomaviruses (JCPyV, BKPyV) in the development of severe polyomavirus-associated diseases was investigated by characterizing JCPyV and BKPyV strains present in urine, plasma, and cerebrospinal fluid samples using next-generation sequencing. These viruses are established human pathogens causing clinical manifestations almost exclusively in immunosuppressed patients. Immunosuppression allows lytic JCPyV infection in the brain, which is a hallmark of severe brain disease, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Lytic BKPyV infection in the kidneys may result in the development of BKPyV-associated nephropathy (BKPVAN). Rare cases of nephropathy associated with JCPyV (JCPVAN) have been reported as well. No treatment is currently available leaving reduction of immunosuppression as the only therapy option. Mutations within the viral genome affect pathogenicity of JCPyV, and the same has been suggested for BKPyV. Although PML is always associated with mutated neurotropic JCPyV strains, the exact content of mutations, as well as where, when, and how neurotropic strains develop is unknown. Mutations are frequently seen in BKPVAN-associated BKPyV strains as well, but their association with the pathogenesis of BKPVAN remains elusive. First, we performed single-molecule real-time sequencing of complete JCPyV genomes from three PML patients and characterized all mutations within the viral regulatory region and the major capsid protein of each individual virus strain. We identified three distinct neurotropic JCPyV strains from cerebrospinal fluid of one PML patient. Mutations in the viral regulatory region and in the major capsid protein gene seem necessary for PML pathogenesis. Moreover, the presence of an archetype-like strain in one patient indicates that even minor mutations may be sufficient for the development of PML. Second, we were the first to show the predominance of archetype JCPyV in the urine of twenty stable kidney transplant patients and one patient with extremely rare JCPVAN. Contrary to PML, mutations within the JCPyV genome seem not necessary for the development of JCPVAN, but rather patient-specific factors, such as cell-mediated immunity, may play a role in the pathogenesis of JCPVAN. In the third and fourth studies, we characterized BKPyV regulatory regions from the plasma and urine samples of kidney transplant patients with or without histologically confirmed BKPVAN. Archetype BKPyV predominated in all but one patient but also very small populations of mutated BKPyV strains were detected. Interestingly, viral microRNA expression, as measured in the plasma of nine presumptive and biopsy-confirmed BKPVAN patients, was increased in the presence of mutated strains. Similar to JCPVAN, archetype strains may be sufficient for the development of BKPVAN, but even low amounts of mutated strains may affect pathogenicity of BKPyV by regulating the expression of viral microRNAs. This thesis contributes to the understanding of the role of genetic variation of JCPyV and BKPyV in the pathogenesis of PML, JCPVAN, and BKPVAN. Viral mutations seem necessary for the development of PML in the brain, but not for BKPVAN and JCPVAN in the kidney where other factors may play a role. The results help improving the diagnostic methods for the prognosis and prevention of these severe diseases.Väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia ihmisen JC- ja BK-polyoomavirusten geneettisen muuntelun merkitystä PML-taudissa ja polyoomavirusnefropatiassa sekvensoimalla ja karakterisoimalla viruskantoja potilasnäytteistä. Nämä virukset aiheuttavat vakavia kroonisia tauteja lähes yksinomaan immuunipuutteisilla potilailla, joilla immuunipuolustuksen heikkeneminen mahdollistaa elimistössä piilevien virusten reaktivaation ja lyyttisen virusinfektion. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) on seurausta JC-polyoomavirusinfektiosta aivojen gliasoluissa. Lyyttinen BK-polyoomavirusinfektio munuaisissa aiheuttaa BK-polyoomavirusnefropatiaa munuaisensiirtopotilailla. Nefropatia voi harvinaisissa tapauksissa olla myös JC-polyoomavirusinfektion aiheuttama. Polyoomavirus-spesifiä lääkehoitoa ei ole, ja ainoastaan immuunipuolustuksen normalisointi parantaa tautien ennustetta. Mutaatiot JC-polyoomaviruksen ja mahdollisesti myös BK-polyoomaviruksen perimässä vaikuttavat virusten taudinaiheuttamiskykyyn. PML-tautiin liittyy aina muuntuneen, neurotrooppisen JC-polyoomaviruskannan kehittyminen elimistössä. Ei tiedetä missä, milloin, tai miten neurotrooppiset kannat kehittyvät, tai millaisia mutaatioita vaaditaan PML-taudin kehittymiseen. Mutaatioita tapahtuu myös BK-polyoomaviruksen perimässä, mutta niiden merkitystä BK-polyoomavirusnefropatian kehittymisessä ei tiedetä. Ensimmäisessä osajulkaisussa karakterisoitiin kaikki JC-polyoomaviruskannat kolmen PML-potilaan selkäydinnesteestä. Työssä osoitettiin, että PML-tautiin voi liittyä samanaikaisesti useita, viruksen geenisäätelyalueen ja kapsidiproteiinigeenin osalta muuntuneita neurotrooppisia kantoja. Toisaalta arkkityyppisen kaltainen viruskanta yhdellä PML-potilaalla viittaisi siihen, että pienetkin viruksen geenisäätelyalueen muutokset olisivat riittäviä PML-taudin kehittymiselle. Toisessa osajulkaisussa tunnistettiin muuntumattomia, arkkityyppisiä JC-polyoomaviruskantoja kahdenkymmenen oireettoman munuaisensiirtopotilaan ja yhden JC-polyoomavirusnefropatiapotilaan virtsasta. Vaikuttaisi siltä, että toisin kuin PML-taudissa, muutokset viruksen perimässä eivät ole välttämättömiä JC-polyoomavirusnefropatian kehittymiselle vaan muilla tekijöillä, kuten soluvälitteisellä immuniteetilla, on suurempi merkitys. Kolmannessa ja neljännessä osajulkaisussa osoitettiin, että myös BK- polyoomavirusnefropatian kehittymiseen voisi liittyä arkkityyppinen virus. Kaikkien paitsi yhden tutkitun munuaisensiirtopotilaan plasmassa ja virtsassa arkkityyppiset viruskannat olivat vallitsevia. Useimmilla potilailla havaittiin myös pieniä määriä muuntuneita viruskantoja, ja samoilla potilailla viruksen mikro-RNA-tasot olivat korkeampia. Pienetkin muuntuneiden viruskantojen määrät voisivat siis vaikuttaa BK-viruksen taudinaiheuttamiskykyyn säätelemällä esimerkiksi viruksen mikro-RNA-ekspressiota. Väitöskirjatyö lisää tietämystä JC- ja BK-polyoomavirusten geneettisen muuntelun merkityksestä PML-taudin ja polyoomavirusnefropatian kehittymisessä: muutokset viruksen perimässä näyttäisivät olevan tärkeitä aivojen PML-taudin, mutta eivät munuaisten polyoomavirusnefropatian kehittymiselle. Saadut tulokset mahdollistavat tehokkaampien diagnostisten menetelmien kehittämisen tautien ennustamiseksi ja ehkäisemiseksi.
Subject: Virologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record