Mechanisms and dynamics of mitochondrial disease stress responses: special emphasis on FGF21

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5861-1
Title: Mechanisms and dynamics of mitochondrial disease stress responses: special emphasis on FGF21
Author: Forsström, Saara
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-03-06
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5861-1
http://hdl.handle.net/10138/311604
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Mitochondria are best known for ATP production in oxidative phosphorylation (OXPHOS), dependent on nuclear factors and the organellar genome of the mitochondria, mtDNA. Mitochondrial disorders are categorically OXPHOS diseases, presenting with extreme variability of tissue-specific manifestation that cannot be explained by genetic causes or impaired ATP production. Comprehensive understanding of the pathophysiology is key for better diagnostics and therapy targets. AdPEO is a mitochondrial disease characterized by mtDNA deletions and mitochondrial deficiency in muscles and brain. Studies on a transgenic mouse model of AdPEO, Deletor, have revealed similar pathology to human patients, and induction of a local stress response in muscle that involves expression of a metabolic hormone, FGF21. In physiological challenges, FGF21 is secreted by the liver to enhance systemic energy-metabolism. Therefore, chronic exposure to FGF21 in mitochondrial disease exposes the body to non-homeostatic regulation of metabolism. In this thesis, we have studied the stress responses upon mitochondrial myopathy with emphasis on the actions of FGF21. We utilized parallel analysis of patient samples and established mouse models, and generated a Deletor-FGF21 knockout model. In the first part, we discovered novel rearrangements of whole-cellular metabolism in post-mitotic muscle with mtDNA maintenance defect, including induction of one-carbon metabolism and glucose-driven glutathione synthesis. We demonstrated that the transcriptional and metabolic stress programs progressed sequentially along the primary disease pathology, and that FGF21 expression was indisputable for initiation of the glucose-driven metabolic programs in the muscle. Systemically, FGF21 expectedly impaired maintenance of adiposity and altered tissue-level glucose preferences. Additionally, we discovered FGF21-dependent mitochondrial and metabolic pathology in CA2-region of hippocampus in Deletor. The second part highlighted that the mitochondrial stress responses dependent on the primary disease mechanisms, not on the fundamental OXPHOS-deficiency. Our clinical analyses showed that the circulating mitochondrial disease biomarkers FGF21 and GDF15 were specific for primary or secondary mitochondrial translation defects, not for isolated OXPHOS mutations. In summary, this work has revealed clinically relevant local and systemic metabolic rearrangements in response to mtDNA maintenance and expression defects, and demonstrated tissue-specific regulation of pathophysiology by FGF21.Mitokondriot tunnetaan parhaiten solun energialaitoksina, joissa tuotetaan ATP:tä oksidatiivisessa fosforylaatiossa (OXPHOS). OXPHOS-koneiston ylläpito vaatii sekä tuman koodaamien tekijöiden että mitokondrioiden oman genomin (mtDNA) koordinoitua ilmentämistä. Mitokondriotaudit johtavat kategorisesti OXPHOS-puutokseen, mutta oireet ja kohdekudokset vaihtelevat merkittävästi, eikä variaatio usein selity geneettisesti tai ATP-vajauksella. Tautimekanismien ymmärtäminen on avainasemassa, kun yritetään kehittää diagnostiikkaa ja hoitomenetelmiä. AdPEO on periytyvä mitokondriaalinen lihasheikkoussairaus, joka ilmenee mtDNA:n katkoksina sekä mitokondrioiden toimintapuutoksena lihaksissa ja aivoissa. Deletor-hiiri on siirtogeeninen malli AdPEO:lle, ja sen kudoksissa toistuvat potilaiden patologiset löydökset. Deletor-lihaksissa on osoitettu paikallinen stressivaste, jonka tärkeä osatekijä on FGF21-hormoni. Tyypillisesti FGF21 eritetään maksasta ja sen tiedetään vaikuttavan laajalti kehon energia-aineenvaihduntaan. Siksi jatkuva altistuminen FGF21-viestinnälle mitokondriotaudeissa voi johtaa krooniseen aineenvaihdunnan epätasapainoon. Tässä väitöskirjassa olemme tutkineet kudoskohtaisia stressivasteita mitokondriotaudeissa, keskittyen erityisesti FGF21:n vaikutuksiin. Olemme hyödyntäneet potilasmateriaalin lisäksi jo kuvattuja hiirimalleja sekä luoneet FGF21-poistogeenisen Deletor-hiiren. Ensimmäisessä osassa havaitsimme, että mtDNA:n katkoksista johtuvan mitokodnriotaudin yhteydessä lihassolun aineenvaihdunta muuttuu, käsittäen koko solun metyylireaktiot sekä glukoosilähtöisen glutationisynteesin. Pystyimme lisäksi osoittamaan, että lihaksen stressivaste kehittyy asteittain patologian edetessä, ja että FGF21 on erityisen tärkeä glukoosivasteen käynnistymiselle lihaksessa. Laajemmassa analyysissä havaitsimme, että FGF21 odotetusti vaikutti Deletorin koko kehon rasvavarantoihin ja ravintoaineenvaihduntaan. Lisäksi kuvasimme uuden FGF21-riippuvaisen mitokondriaalisen patologian Deletorin hippokampuksen CA2-alueella. Toisessa osassa kliiniset analyysimme osoittivat, että mitokondriotautien stressivasteet ovat riippuvaisia ensisijaisista tautimekanismeista, eivätkä lopputuloksena syntyvästä OXPHOS-puutoksesta. Havaitsimme, että seerumibiomarkkerit FGF21 ja GFD15 ovat ominaisia mitokondriaalisen geeni-ilmennyksen puutoksille, kun taas yksittäiset OXPHOS-mutaatiot eivät indusoineet samaa vastetta. Tiivistäen, tämän kirjan tutkimukset kuvaavat kattavasti mitokondriaalisen stressivasteen ominaisuuksia mtDNA:n ylläpitoon ja ilmentämiseen liittyvissä taudeissa. Lisäksi osoitamme, että FGF21:lla on tärkeä rooli patologian säätelyssä paikallisesti ja koko kehossa.
Subject: Biolääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record