Genetics of Canine Epilepsy and Anxiety

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5921-2
Title: Genetics of Canine Epilepsy and Anxiety
Author: Sarviaho, Riika
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Medical and Clinical Genetics
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Department of Veterinary Biosciences, Faculty of Veterinary Medicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-03-26
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5921-2
http://hdl.handle.net/10138/312661
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Neurologic and neuropsychiatric conditions are a major welfare issue, affecting millions of people worldwide. Neurologic diseases and behavioural problems are also diagnosed in dogs. These disorders are known to have a strong genetic component, but the largely complex genetic background behind brain disorders such as epilepsy and anxiety remains elusive. In this thesis work the genetic background of a novel epilepsy syndrome and three anxiety- related phenotypes were studied in dogs. The studies provided a causative variant for the canine epilepsy in a novel epilepsy gene and identified three loci for canine fear and anxiety, revealing parallels to the genetic background of human neuropsychiatric disorders. A novel epilepsy characterised by myoclonic seizures and a juvenile age of onset was described in Rhodesian Ridgeback dogs. Genetic analyses revealed a four base pair deletion mutation in a DIRAS1 gene, which encodes a poorly characterized neuronal GTPase protein with a suggested role in cholinergic neurotransmission. DIRAS1 is a novel candidate gene for human myoclonic epilepsies and the genetic test developed based on the results is now actively used in veterinary diagnostics and dog breeding. Anxiety and fearfulness were studied in two breeds, German Shepherds and Great Danes, using a behavioural survey and behavioural testing. Genome-wide association analyses of a cohort of over 300 fearful and non- fearful German Shepherd dogs with behavioural scores for noise sensitivity and fear revealed a noise sensitivity locus on chromosome 20 and fear locus on chromosome 7. The noise sensitivity locus included several relevant candidate genes, such as the oxytocin receptor gene OXTR that has been linked to anxiety and social behaviour in humans and dogs, and the glutamate receptor gene GRM7, that has been linked both to anxiety and age-related hearing. The fear locus was largely syntenic to a human locus 18p11.2 that has been linked to human schizophrenia and bipolar disorder, suggesting shared genetic factors behind canine fearfulness and human psychiatric disorders. A similar approach in Great Danes studying fear towards strangers, with the level of socialisation as a cofactor, revealed a novel locus on chromosome 11 including candidate genes such as a mitogen-activated protein-coding gene MAPK9, that has been linked to anxiety and behaviour. In summary, this study has described a novel epilepsy in dogs and revealed new candidate genes and loci for canine epilepsy and anxiety. The results bring new insight into the molecular background of canine brain disorders, establish a novel large animal model of human psychiatric conditions and provide new diagnostic tools for veterinary medicine and canine breeding programs.Neurologiset ja neuropsykiatriset sairaudet ovat yleisiä ja koskettavat miljoonia ihmisiä maailmanlaajuisesti. Neurologisia sairauksia sekä käytöshäiriöitä tavataan ja diagnosoidaan myös muissa lajeissa, kuten koirissa. Nämä sairaudet ovat usein monimutkaisesti periytyviä, mikä on haastanut esimerkiksi epilepsian ja ahdistuneisuushäiriöiden geneettisen taustan tutkimista. Tässä väitöskirjatyössä perehdyttiin koirilla ennestään tuntemattoman epilepsian sekä kolmen pelkoon ja ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymispiirteen tai häiriön geneettisen taustan selvittämiseen. Tutkimuksessa tunnistettiin kokonaan uusi epilepsiageeni ja sairauden aiheuttava mutaatio. Lisäksi työssä paikannettiin kolme ahdistuneisuuteen ja pelkoon liittyvää geneettistä aluetta eli lokusta, jotka paljastivat yhteneväisyyksiä koirien ja ihmisten ahdistuneisuuden ja pelon sekä ihmisten neuropsykiatristen sairauksien välillä. Rhodesiankoira-rodussa havaittiin esiintyvän aiemmin tuntematonta epilepsiaa, jonka tyypillisiin oireisiin kuuluivat nuorilla koirilla puhkeavat myokloniset eli lihasnykäykselliset epilepsiakohtaukset. Geneettiset tutkimukset paljastivat neljän emäsparin pituisen deleetion eli häviämän huonosti tunnettua GTPaasi-proteiinia koodaavassa DIRAS1-geenissä, jonka oli havaittu liittyvän esimerkiksi hermonvälittäjäaine asetyylikoliinin toimintaan. DIRAS1 on aiemmin tuntematon kandidaattigeeni myös ihmisten epilepsioille. Löydön avulla koiria varten voitiin kehittää geenitesti, jota käytetään sairauden diagnosoimisessa sekä apuna jalostuksessa. Ahdistuneisuuden ja pelon geneettistä taustaa tutkittiin kahdessa rodussa, saksanpaimenkoirissa sekä tanskandogeissa kyselytutkimuksen ja käyttäytymistestien avulla. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset liittivät saksanpaimenkoirien ääniarkuuden ja pelokkuuden kromosomeihin 20 ja 7. Ääniarkuus-lokus sisälsi useita ahdistuneisuuteen sekä kuuloaistiin aiemmin liitettyjä geenejä, kuten oksitosiinireseptoria koodaava OXTR ja glutamaattireseptoria koodaava GRM7. Pelokkuuteen liitetty lokus taas on lähes kokonaan synteninen ihmisen 18p11.2-lokuksen kanssa, joka on useissa tutkimuksissa liitetty ihmisten skitsofreniaan ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Löytö viittaa siihen, että koirien pelon ja ihmisten psykiatristen sairauksien taustalla on yhteisiä geneettisiä tekijöitä. Vastaava lähestymistapa liitti tanskandoggien ihmisarkuuden kromosomiin 11, joka sisälsi esimerkiksi ahdistuneisuuteen liitetyn map-kinaasia koodaavan ehdokasgeenin MAPK9. Tässä väitöskirjatutkimuksessa kuvailtiin aiemmin tuntematon epilepsia koirissa, tunnistettiin uusi epilepsiageeni ja löydettiin kolme uutta pelkoon liittyvää geenialuetta. Tulokset voivat jatkossa auttaa ymmärtämään paremmin kyseisten aivosairauksien taustaa ja hoitoa läpi lajien.
Subject: Genetiikka
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record