Genetic and Epigenetic Mechanisms of Tumorigenesis in Lynch and Lynch-like Syndrome

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5929-8
Title: Genetic and Epigenetic Mechanisms of Tumorigenesis in Lynch and Lynch-like Syndrome
Author: Porkka, Noora
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Medical and Clinical Genetics
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-04-17
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5929-8
http://hdl.handle.net/10138/313522
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Lynch syndrome is the most prevalent cancer predisposition syndrome that causes significantly increased lifetime risk of cancer in multiple organs such as colorectum, endometrium and ovarium. The predisposition is caused by germline mutations in DNA mismatch repair (MRR) genes MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. Lynch-like syndrome colorectal tumors, like Lynch syndrome tumors, are MMR-deficient. Nevertheless, Lynch-like syndrome tumors do not bear germline mutations in MMR genes nor methylation of the promoter regions of MMR genes that would explain the deficiency. Instead, MMR deficiency in majority of Lynch-like syndrome tumors is caused by two somatic mutations in the MMR genes. Dysfunctional MMR protein complex enables accumulation of mutations in the genome (mutator phenotype) and, eventually, microsatellite instability and cancer. The reasons behind organ selectivity in MMR-deficient tumors are unknown, and whether breast cancer is part of the Lynch syndrome spectrum is under debate. The germline mutations in MMR genes are well studied, but molecular characteristics of Lynch syndrome tumors remain to be studied further. Lynch-like syndrome tumors remain less well characterized: besides the double somatic MMR mutations as a cause of MMR deficiency, their molecular and clinicopathological features as well as their incidence in the population remain poorly known. Currently, the only possibility to diagnose Lynch-like syndrome is by ruling out the possibility of germline mutations in MMR genes (Lynch syndrome) or methylation of the promoter regions of MMR genes. Synchronous ovarian and endometrial carcinomas are common in Lynch syndrome; whether they are of same origin (metastatic cancer) or two independently developed primary cancers remains to be resolved. We aimed to characterize the epigenetic and somatic mutation profiles in Lynch syndrome representing colorectal, ovarian, endometrial and breast carcinomas, and to identify new unique features that could be used in evaluating cancer risk, diagnosis and targeted treatment. We used targeted high-throughput sequencing of 578 known cancer genes to investigate the somatic mutation profiles, and methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification to study the epigenetic profiles of the tumors. Non-synonymous somatic mutations were detected from sequencing data of the paired tumor and normal tissues to determine mutation signatures and identify potential driver genes. The data was also compared statistically between tumors of different origin, epigenetic status, and between breast carcinomas from Lynch syndrome mutation carriers and their known non-carrier family members. We observed that Lynch- and Lynch-like syndrome tumors have unique somatic mutation and methylation profiles. We were able to link the methylator phenotype to high somatic mutation rates, and Lynch-like colorectal tumors to hypermethylated CpG island methylator phenotype (CIMP), which are novel findings. Our discovery of high mutation burden in genes associated with epigenetic regulation provides a new link between genetic and epigenetic factors in tumorigenesis. Genetic and epigenetic characterization of synchronous ovarian and endometrial carcinomas indicated shared origin, in analogy to sporadic cases. Molecular characteristics and especially mutational signatures of breast tumors of Lynch syndrome mutation carriers indicated that breast carcinoma is likely to be part of the Lynch syndrome tumor spectrum. These findings bear potential clinical relevance since the molecular tumor profiles may be used in diagnosis and may guide tailored management of the patients. Many of the mutated genes are part of signaling routes to which targeted molecules either exist or can be developed.Lynchin syndrooma on yleisin syövälle altistava perinnöllinen syndrooma, joka lisää muun muassa suolisto-, kohtu- ja munasarjasyövän riskiä. Alttiuden aiheuttavat perinnölliset mutaatiot DNA:n emäspariutumisvirheitä korjaavissa (engl. DNA mismatch repair, MMR) geeneissä MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. MMR-proteiineista koostuvan koneiston puutteellinen toiminta johtaa mutaatioiden kertymiseen genomiin ja lopulta mikrosatelliitti-epätasapainoon ja syövän syntyyn. Lynchin kaltaisen (engl. Lynch-like) syndrooman suolistokasvainten MMR-proteiinien puutos ei selity ituratamutaatioilla tai MMR-geenien promoottorialueiden hypermetylaatiolla. Tiedetään, että valtaosassa tapauksista Lynch-like -kasvainten MMR-geenien normaali toiminta on hiljentynyt kahden somaattisen eli hankitun mutaation seurauksena. Kudosspesifisyyden syitä syövissä, joissa MMR-koneiston toiminta on puutteellista, ei vielä tunneta. Rintasyövän kuulumisesta Lynchin syndrooman syöpäspektriin on ristiriitaisia tutkimustuloksia, ja synkronisten munasarja- ja kohdunrungonsyövän alkuperästä (metastasoitunut kasvain vai itsenäisesti kehittyneet primaarikasvaimet) ei löydy julkaistua tutkimustietoa. MMR-geenien perinnölliset mutaatiot tunnetaan jo melko hyvin, mutta Lynchin syndrooman kasvainten muista molekulaarisista ominaisuuksista tarvitaan vielä lisää tutkimustietoa. Lynch-like -kasvaimista on niukemmin tutkimustietoa: kahden somaattisen MMR-mutaation lisäksi niiden molekulaarisista ja kliinispatologisista ominaisuuksista sekä kyseisen tautimuodon esiintyvyydestä populaatiotasolla tiedetään hyvin vähän. Toistaiseksi Lynch-like -syndrooma on mahdollista diagnosoida vain poissulkemalla Lynchin syndrooma ja MMR-geenien hypermetylaatio. Tavoitteenamme oli kartoittaa Lynchin ja Lynch-like -syndroomaan kuuluvien suolisto-, munasarja-, kohdunrungon ja rintasyöpien somaattisia ja epigeneettisiä muutoksia. Näiden piirteiden tunnistaminen eri syöpätyypeissä mahdollistaisi syövän riskin arvioinnin, tarkemman diagnosoinnin sekä kohdennetun hoidon kehittämisen. Tutkimme somaattisia mutaatioita sekvensoimalla kasvainten DNA:ta paneelilla, joka kattaa 578 tunnettua syöpägeeniä, sekä niiden metylaatioprofiilia ns. MS-MLPA (eng. methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification) -tekniikan avulla. Tunnistimme ei-synonyymiset mutaatiot parittaisesta kasvain- ja normaalikudosten sekvenssidatasta määrittääksemme mutaatioprofiilit sekä syövänkehityksen ajurigeenit (engl. driver genes). Tilastolliset vertailut tehtiin eri kudosten ja metylaatiostatusten kesken. Lisäksi Lynchin syndrooman mutaationkantajilta peräisin olevia rintasyöpiä verrattiin rintasyöpiin sukulaisilta, jotka eivät olleet perineet sukunsa alttiusmutaatiota. Havaitsimme, että Lynchin ja Lynch-like syndroomien syövillä on niille luonteenomaiset epigeneettiset ja somaattiset mutaatioprofiilit. Uusina löydöksinä osoitimme yhteyden yleistyneen hypermetylaatio- ja mutaatiotaipumuksen välillä, sekä yhteyden Lynch-like -kasvainten ja hypermetyloituneen fenotyypin välillä. Epigeneettiseen säätelyyn osallistuvien geenien sekä DNA:n korjausgeenien lisääntynyt mutaatioherkkyys liittää geneettiset ja epigeneettiset tekijät uudella tavalla toisiinsa syövänkehityksessä. Se, että synkroniset munasarjan ja kohdunrungon kasvaimet olivat geneettisesti ja epigeneettisesti yhteneväisiä, osoittaa, että kasvaimet ovat samaa alkuperää, eli edustavat metastasoitunutta kasvainta, kuten vastaavissa sporadisissa syövissä on aiemmin osoitettu. Lynchin syndrooman kantajien ja ei-kantajien rintasyöpien molekulaariset tutkimukset ja erityisesti mutaatioprofiilit toivat viitteitä siitä, että rintasyöpä kuuluu Lynchin syndrooman kasvainspektriin. Tutkimus tuo tärkeää uutta tietoa Lynchin ja Lynch-like syndrooman syöpien syntymekanismeista sekä ominaispiirteistä, joita on mahdollista hyödyntää syövän diagnosoinnissa sekä kohdennettua hoitoa suunniteltaessa. Monet mutatoituneista geeneistä kuuluvat säätelyreitteihin, joihin on joko olemassa tai kehitettävissä kohdennettuja lääkemolekyylejä.
Subject: lääketieteellinen genetiikka
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record