AGel amyloidosis : Genetic background and natural history

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6180-2
Title: AGel amyloidosis : Genetic background and natural history
Author: Schmidt, Eeva-Kaisa
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-09-11
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6180-2
http://hdl.handle.net/10138/318131
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Amyloidosis is a disease that results from systemic or localised deposition of amyloid fibrils in organs and tissues causing disruption to their normal function. Gelsolin (AGel) amyloidosis is a monogenic, autosomal dominantly inherited disorder that was described for the first time by the Finnish ophthalmologist Jouko Meretoja in 1969 (Meretoja, 1969). Most AGel amyloidosis patients have been reported in Finland. To date, four different gelsolin gene variants have been associated with amyloidosis, c.640G > A being the most common and the only so far reported mutation in Finland. The characteristic triad of progressive ophthalmological, neurological and dermatological manifestations is known to be frequent in AGel amyloidosis patients. The purpose of this study was to investigate and broaden the knowledge on the genetic background and natural course of AGel amyloidosis. Firstly, we aimed to identify Finnish AGel amyloidosis patients and families, and to create a national patient registry of Finnish AGel amyloidosis patients. Based on information from the patient registry, we wanted to describe and verify the characteristic natural course of AGel amyloidosis in a representative patient group. Through conducting a haplotype analysis, we aimed to answer the question of whether all the Finnish AGel amyloidosis patients share the same gelsolin gene variant associated haplotype and thus possibly have a common ancestor. We pursued investigating the severity and frequency of pathological inner organ, especially cardiac, involvement in AGel amyloidosis. A further goal of this study was to recognise the causes of death of AGel amyloidosis patients, compare them with those of the normal Finnish population, and increase understanding of the disease’s influence on patients’ lifespan. As part of this study, we founded and later updated the National Finnish Gelsolin Amyloidosis Patient Registry (FIN-GAR). In the first phase, a total of 227 AGel amyloidosis patients were included in the FIN-GAR registry, and five years later the registry was updated to include 261 patients, that is approximately 25-40% of all Finnish patients. Based on the FIN-GAR registry and genealogical study, we identified 62 Finnish AGel amyloidosis families and conducted a haplotype analysis. Further, we collected and systematically analysed autopsy reports and tissue samples of 25 deceased patients to better understand the inner organ involvement of the disease. Finally, we collected the death certificates of 272 deceased patients and investigated their causes of death. The life span of the patients was calculated both based on the data from the death certificates and utilising the relative-survival method. The study confirmed that the 62 studied Finnish AGel amyloidosis families share a gelsolin gene variant c.640G > A associated haplotype that is not otherwise common in the Finnish population, implicating that all the Finnish patients are likely to descend from a common ancestor. The natural course of AGel amyloidosis was fortified and it was shown that the prevalence of a variety of symptoms belonging to the characteristic triad of ophthalmological, dermatological and neurological symptoms is high. A significant portion of patients need repeated plastic surgery as symptomatic treatment, and the incidence of cataract and carpal tunnel syndrome operations is high. Amyloid deposits in the myocardium and cardiac blood vessels are common in middle-aged and elderly patients, possibly leading to clinical cardiac manifestations. As it is a systemic disease, amyloid deposits are also frequently found in the kidneys, lungs, thyroid gland, liver, spleen and pancreas. AGel amyloidosis was demonstrated to be the underlying cause of death in 20% of the patients, underlining the severity of the disease. Renal diseases may prove lethal, even in heterozygotes, even though renal manifestations are usually mild. Interestingly, for an unknown reason, malignancies were significantly less common as causes of death in AGel amyloidosis patients than in the general Finnish population. Even though the disease burden, visible in the high prevalence of diverse symptoms and high number of operations, is significant, the life span is comparable with that of the normal population, and patients do not seem to retire earlier than the general populationAmyloidoosit ovat sairauksia, jotka johtuvat amyloidoosisäikeiden systeemisestä tai paikallisesta kertymisestä eri elimiin ja kudoksiin, mikä aiheuttaa haittaa näiden normaalille toiminnalle. Gelsoliiniamyloidoosi (AGel-amyloidoosi) on yhden geenin mutaation aiheuttama, autosomalisesti vallitsevasti periytyvä sairaus, jonka kuvasi ensimmäisenä suomalainen silmälääkäri Jouko Meretoja vuonna 1969 (Meretoja, 1969). Suurin osa raportoiduista gelsoliiniamyloidoosipotilaista asuu Suomessa. Tähän mennessä neljän eri gelsoliinigeenissä tapahtuneen mutaation on todettu aiheuttavan amyloidoosisairauden. Tunnetuista mutaatioista c.640G > A on yleisin, ja mutaatioista toistaiseksi ainoa Suomessa todettu. Gelsoliiniamyloidoosin tyypillisiä ilmenemismuotoja ovat etenevät silmien, ihon ja hermoston oireet. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli laajentaa gelsoliiniamyloidoosin geneettistä taustaa ja luonnollista kulkua koskevaa tietämystä. Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena oli tunnistaa suomalaisia gelsoliiniamyloidoosipotilaita ja -sukuja ja perustaa kansallinen potilasrekisteri. Perustuen potilasrekisteristä saatuihin tietoihin tavoitteena oli kuvailla gelsoliiniamyloidoosin luonnollinen kulku edustavassa potilasjoukossa. Teimme haplotyyppianalyysin sen selvittämiseksi, onko kaikilla tunnistetuilla suomalaispotilailla yhteinen gelsoliinigeenimutaatioon yhdistyvä haplotyyppi ja siten todennäköisesti yhteinen esi-isä. Lisäksi tavoitteenamme oli selvittää, kuinka merkittäviä ja yleisiä patologiset amyloidoosikertymät ovat potilaiden sisäelimissä, erityisesti sydämessä. Työn viidentenä tavoitteena oli selvittää suomalaisten gelsoliiniamyloidoosipotilaiden kuolinsyyt ja verrata niitä muun väestön kuolinsyihin sekä selvittää sairauden vaikutus potilaiden elinikään. Osana tätä tutkimusta perustimme kansallisen potilasrekisterin (FIN-GAR). Ensimmäisessä vaiheessa 227 potilaan tiedot tallennettiin rekisteriin, ja viisi vuotta myöhemmin tehdyn päivityksen yhteydessä rekisterin jäsenmäärä kasvoi 261 potilaaseen, mikä kattaa noin 25-40 % kaikista suomalaisista potilaista. Rekisterin ja sukututkimuksen perusteella tunnistimme 62 suomalaista gelsoliiniamyloidoosiperhettä ja suoritimme haplotyyppianalyysin. Keräsimme ja analysoimme 25 potilaan ruumiinavauskertomukset ja ruumiinavauksissa otetut kudosnäytteet saadaksemme paremman käsityksen sairauden sisäelimiin aiheuttamista muutoksista. Lisäksi keräsimme 272 edesmenneen potilaan kuolintodistukset potilaiden kuolinsyiden selvittämiseksi. Potilaiden elinikä laskettiin sekä kuolintodistuksista saatujen tietojen perusteella että käyttäen relative survival -menetelmää. Tutkimus osoitti, että 62 tunnistetulla gelsoliiniamyloidoosia sairastavalla suomalaissuvulla on yhteinen gelsoliinigeenin mutaatioon c.640G > A yhdistyvä haplotyyppi. Kyseinen haplotyyppi ei ole yleinen muussa suomalaisväestössä, mikä viittaa siihen, että kaikilla suomalaispotilailla on todennäköisesti yhteinen esi-isä. Tutkimus vahvisti kokonaiskuvan sairauden luonnollisesta kulusta ja osoitti, että moninaiset silmiin, ihoon ja hermostoon liittyvät oireet ovat hyvin yleisiä. Merkittävä osa potilaista tarvitsee oireen mukaiseksi hoidoksi toistettuja plastiikkakirurgisia toimenpiteitä. Näiden lisäksi kaihi- ja rannekanavaoireyhtymäleikkausten esiintyvyys on suurta. Amyloidia kertyy keski-ikäisillä ja iäkkäillä potilailla sydänlihakseen ja sydämen verisuoniin, mikä voi johtaa kliinisesti merkittävien sydänoireiden kehittymiseen. Kyseessä on systeemisairaus, ja amyloidikertymiä on sydämen lisäksi myös munuaisissa, keuhkoissa, kilpirauhasessa, maksassa, pernassa ja haimassa. Potilaista 20 %:lla kuolinsyynä on gelsoliiniamyloidoosi, mikä osoittaa kyseessä olevan vakavan sairauden. Munuaisten ongelmat voivat olla kuolemaan johtavia myös heterotsygooteilla potilailla, vaikka heillä munuaisoireet ovat tavallisesti lieviä. Toistaiseksi tuntemattomasta syystä syöpätaudit kuolinsyynä olivat harvinaisempia gelsoliiniamyloidoosipotilailla kuin muulla väestöllä. Vaikka potilaat kärsivätkin merkittävästä tautitaakasta, joka ilmenee yleisinä monien elinjärjestelmien oireina ja toistuvina leikkauksina, potilaat eivät eläköidy tai kuole muuta väestöä varhaisemmin.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
AGelamyl.pdf 2.377Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record