Metformin induces senescence-like proliferation arrest in MYC-high triple-negative breast cancer cell lines

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202008313949
Title: Metformin induces senescence-like proliferation arrest in MYC-high triple-negative breast cancer cell lines
Alternative title: Metformiini aiheuttaa senesenssi-tyyppisen solunjakautumisen pysähdyksen korkean MYC-aktiivisuuden kolmoisnegatiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa
Author: Savelius, Mariel
Other contributor: Helsingin yliopisto, Bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Helsingfors universitet, Bio- och miljövetenskapliga fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202008313949
http://hdl.handle.net/10138/318863
Thesis level: master's thesis
Degree program: Genetiikan ja molekulaaristen biotieteiden maisteriohjelma
Master's Programme in Genetics and Molecular Biosciences
Magisterprogrammet i genetik och molekylära biovetenskaper
Specialisation: Genetiikan ja genomiikan opintosuunta
Genetics and Genomics
Genetik och genomik
Abstract: Breast cancer remains as the leading cause of cancer deaths among women. Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive breast cancer subtypes and lacks targetable receptors, consequently, cannot be treated with current hormone of anti-HER2 targeting therapies. Thus, there is a need for discovering novel and well-tolerated therapies. MYC is a proto-oncogene and a transcription factor, that is frequently amplified and overexpressed in breast cancers. MYC is involved in many cellular processes promoting cell proliferation, however, overexpression of MYC can also sensitize cells to replicative stress and apoptotic cell death. In our previous studies we have shown that pharmacological activation of AMPK, a cellular energy sensor, synergises with Bcl-2 family inhibitors, such as navitoclax and venetoclax, and activates MYC-dependent apoptosis in breast cancer cell lines, transgenic mouse models of MYC-dependent mammary tumorigenesis and in MYC-high patient-derived explant cultures (PDECs). In subsequent study we observed, that indirect AMPK activator metformin alone inhibited tumor growth in vivo, but did not induce apoptosis in mouse tumors or in PDECs. Metformin, a type II diabetes mellitus drug, has shown anti-cancer effects in some population studies and is under investigation for a cancer therapies, however the whole mechanism of action in cancer is still not well-known. To elucidate metformin’s effects on MYC overexpressing triple-negative breast cancer cells, I will present, that metformin has anti-proliferative effects and show that long term metformin treatment induces senescence biomarkers in MYC-high TNBC breast cancer cell lines. To study metformin's short and long-term anti-proliferative activity, cell proliferation during and after drug treatment was investigated, which showed, that metformin’s effects do not seem to persist long after drug withdrawal. In conclusion, the key observation of this thesis was, that metformin does inhibit the proliferation of MYC overexpressing cancer cells and presents a senescence phenotype that possibly can be exploited to find new targeted therapies for triple-negative breast cancer patients.Rintasyöpä on edelleen suurin syöpäkuolemien syy naisten keskuudessa. Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä on yksi aggressiivisimmista rintasyövän alatyypeistä ja sillä ei ole kohdennettavia reseptoreita, joten sitä ei voida hoitaa nykyisillä kohdennetuilla hormonihoidoilla. Siksi on erittäin tarpeellista löytää uusia hyvin siedettyjä hoitomuotoja. MYC on esisyöpägeeni (eli proto-onkogeeni) ja transkription säätelytekijä, joka on usein monistunut ja ylituotettu rintasyöpien yhteydessä. MYC on mukana monissa solujen prosesseissa, jotka edistävät solujen jakautumista, mutta MYC-proteiinin voi myös herkistää solut solujakautumisesta johtuvalle stressille ja ohjelmoidulle solukuolemalle. Aikaisemmissa tutkimuksissamme olemme osoittaneet, että AMP-aktivoituvan proteiinikinaasin (AMPK:n) farmakologinen aktivointi aiheuttaa synergiaa Bcl-2-perheen proteiinien estäjälääkkeiden kanssa ja aktivoi MYC-riippuvaisen ohjelmoidun solukuoleman rintasyöpäsolulinjoissa, MYC-siirtogeenisissä rintasyövän hiirimalleissa ja korkean MYC-tason omaavissa potilasperäisissä eksplantti-viljelmissä. Myöhemmissä tutkimuksessa havaitsimme, että epäsuorasti AMPK:ta aktivoiva metformiini yksin hidasti syöpäkasvaimen kasvua hiirissä, mutta ei aiheuttanut ohjelmoitua solukuolemaa hiiren kasvaimessa tai potilasperäisissä eksplantti-viljelmissä. Metformiini on 2. tyypin diabeteksen hoitoon käytettävä lääke, joka on osoittanut syövän vastaisia vaikutuksia joissain väestötutkimuksissa ja sitä tutkitaan parhaillaan syöpähoidossa, mutta metformiinin syövän vastainen vaikutustapa ei vieläkään ole kokonaan tiedossa. Tässä tutkimuksessa esitin metformiinin vaikutuksia MYC-yliaktiivisiin ja kolmoisnegatiivisiin rintasyöpäsoluihin osoittaen, että metformiinilla on solunjakautumista estäviä vaikutuksia. Osoitin myös, että pitkäaikainen metformiinihoito indusoi solutason senesenssiä ilmaisevia merkkiominaisuuksia korkean MYC-aktiivisuuden kolmoisnegatiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa. Metformiinin solunjakautumiseen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi lyhyellä ja pitkällä aikavälillä tutkittiin solujen lisääntymistä lääkehoidon aikana ja sen jälkeen, mikä osoitti, että metformiinin vaikutukset eivät näytä jatkuvan kauan lääkkeen lopettamisen jälkeen. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän tutkimuksen keskeinen havainto oli, että metformiini estää korkean MYC-aktiivisuuden rintasyöpäsolujen jakautumisen ja aiheuttaa senesenssi-fenotyypin, jota voidaan mahdollisesti hyödyntää uusien kohdennettujen hoitomenetelmien löytämiseksi kolmoisnegatiivisiin rintasyöpiin.
Subject: cancer
breast cancer
triple-negative breast cancer
MYC
AMPK
metformin
cell proliferation
senescence
Full text embargoed until: 2023-08-25


Files in this item

Files Size Format View

Embargo on files ends: 2023-08-25

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record