Fluori-18 leimatun trifluoriboraatin automatisoidun radiosynteesin kehitys ja käyttö kupari-katalysoidussa atsidi-alkyyni-sykloadditioreaktiossa

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202009013959
Title: Fluori-18 leimatun trifluoriboraatin automatisoidun radiosynteesin kehitys ja käyttö kupari-katalysoidussa atsidi-alkyyni-sykloadditioreaktiossa
Author: Hirsso, Iida
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Science
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202009013959
http://hdl.handle.net/10138/318939
Thesis level: master's thesis
Degree program: Kemian ja molekyylitieteiden maisteriohjelma
Master's Programme in Chemistry and Molecular Sciences
Magisterprogrammet i kemi och molekylära vetenskaper
Specialisation: ei opintosuuntaa
no specialization
ingen studieinriktning
Discipline: none
Abstract: Kohdennettuun PET-kuvantamiseen sopivia spesifisiä radiolääkeaineita on kehitetty viimeisen kymmenen vuoden aikana aktiivisesti. Tiettyyn reseptorityyppiin sitoutuvien biomolekyylien käyttö kuvantamisessa sujuvoittaa syöpien diagnosointia ja nopeuttaa hoitosuunnitelmia. Tällaisia molekyylejä ovat muun muassa vasta-aineet, peptidit ja oligonukleotidit. Biologisesti aktiivisia molekyylejä on pitkään radioleimattu radiometalleilla, mutta tarve 18F-radioleimauksille on noussut radionuklidin positroniemissio-ominaisuuksien takia. Biomolekyylien radiolääkeainekehityksessä kulmakiveksi on noussut makromolekyylien herkkyys tyypillisille 18F-radio-leimausolosuhteille. Biomolekyylejä voidaan radioleimata joko suoraan biomolekyyliin tai epäsuoraan prosteettiseen ryhmän avulla. Kliinisesti käytössä jo pitkään olleita 18F-radiolääkeaineita, kuten [18F]fluori-deoksi-glukoosi ([18F]FDG) ja [18F]-N-sukkinimidyyli-fluori-bentsoaatti ([18F]SFB), on hyödynnetty PET-kuvantamisessa biokonjugoituna sopivaan peptidiin. Isotooppiseen 19F-18F vaihtoreaktioon (IEX, engl. isotopic exchange) soveltuvat prosteettiset ryhmät soveltuvat hyvin suoraan biomolekyylien radioleimauk-seen, kun ne on valmiiksi biokonjugoitu molekyylin klik-reaktiolla. Tällaisia prosteettisia ryhmiä ovat muun muassa Si-18F-, B-18F- ja Al-18F-sidoksia sisältävät molekyylit. [18F]Fluoriboraatit ovat osoittautuneet hyödyllisiksi työkaluiksi peptidien 18F-leimaukseen. Erityisesti alkyynirakenteista kahtaisionista [18F]alkyyliammonium-metyylitrifluoriboraattia ([18F]AMBF3 eli [18F]1) on radioleimattu biokonjugoituna useaan eri peptidiin hyvällä in vivo stabiilisuudella. [18F]1 biokonjugointi peptidiin perustuu kuparikatalysoituun atsidi-alkyyni-sykloadditioon. Tämän maisterin-tutkielmatyön tarkoituksena oli optimoida automatisoitu radiosynteesi [18F]1:lle. Lisäksi työssä määritettiin radioleimausolosuhteet kupa-rikatalysoidun atsidi-alkyyni sykloadditiossa muodostetulle trifluoriboraatin ja tetratsiinin johdannaiselle, [18F]AMBF3-PEG4-mTz:lle ([18F]F2). [18F]1 syntetisoitiin kaksivaiheisella synteesillä booripinakoliesterin substituutioreaktiolla, minkä jälkeen booripinakoliesteri fluorattiin trifluoriboraatiksi kaliumbifluoridilla, KHF2, 72 % saannolla. [18F]2 syntetisoitiin [18F]1:sta ja mTz-PEG4-atsidista kahden tunnin kuparikatalysoidulla klik-reaktiolla huoneenlämmössä 63 % saannolla. Molemmat prosteettiset ryhmät 18F-radioleimattiin IEX-reaktiolla pyridatsiini-HCl-puskuriliuoksessa (1.0 M, pH 2.0), johon radioaktiivinen [18F]fluoridi lisättiin µQMA-patruunasta konsentroituna 0,9 % NaCl-liuoksessa 10-20 µl:ssa. [18F]1 radioleimattiin toistuvasti automatisoidulla radiosynteesillä 47 % radiokemiallisella saannolla (RCY) 99,9 % puhtaudella radio-TLC-määrityksen perusteella (TLC, Thin Layer Chromatography = Ohutlevykerroskromatografia). [18F]2 radioleimattiin manuaalisella pipetoinnilla toistettavasti kohtuullisella RCY:llä 23-38 % puhtausluokassa 95-99,2 %. Molaariset aktiivisuudet (MA) olivat suoraan verrannollisia käytettyyn lähtöaktiivisuuteen: esimerkiksi yli 1 GBq lähtöaktiivisuudella [18F]1:n MA oli vastaavasti 1,12-1,22 GBq/µmol. Merkkiaineiden lipofiilisuusmääritysten perusteella LogD-arvoiksi saatiin: [18F]1:lle -1,28 ± 0,33 ja [18F]2:lle -0,43 ± 0,25. [18F]1 toimii hyvänä prosteettisena ryhmänä peptidien 18F-radioleimauksessa useisiin eri kuvantamiskäyttötarkoitukseen. Sen farmakologisia ja toksikologisia profiileja on tosin vielä tutkittava ennen kliinistä käyttöön ottoa. Tutkielmassa optimoitiin radiosynteesi, joka mahdollistaa myös muiden potentiaalisten trifluoriboraattien 18F-radioleimauksen säteilyturvallisesti. [18F]Fluoridin konsentrointi on radiosynteesin haastavin vaihe, joka voitaisiin korvata sopivilla vaihtoehtoisilla menetelmillä vielä tehokkaammaksi kuin µQMA-patruunalla.
Subject: [18F]fluoriboraatit
isotooppinen vaihtoreaktio
fluori-18
tetratsiinijohdannaiset
klik kemia


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
hirsso_iida_maisterintutkielma_2020.pdf 22.53Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record