Genetic background for job-related exhaustion and its link to Alzheimer’s disease

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6575-6
Title: Genetic background for job-related exhaustion and its link to Alzheimer’s disease
Author: Sulkava, Sonja
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Psychiatry
Doctoral Programme in Biomedicine
Genomics and Biobank Unit Department of Public Health Solutions Finnish National Institute for Health and Welfare and SleepWell research program, University of Helsinki
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-10-23
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6575-6
http://hdl.handle.net/10138/319663
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Occupational burnout syndrome and its core symptom, job-related exhaustion, are results of chronic exposure to work stress. However, there are interindividual differences in the manifestation and development of the symptoms. The differences are partly genetic: twin studies have shown about 30% heritability for job-related exhaustion. Among shift workers, job-related exhaustion can be a symptom of intolerance to shift work, a work form that causes sleep deprivation and misalignment of the sleep-wake cycle from circadian rhythms. There is a clear individual component also in intolerance to shift work. Alzheimer’s disease (AD), the most common cause of dementia, is a multifactorial disease with several genetic and environmental risk factors. Psychological stress, vulnerability to stress, sleep problems, and shift work have been suggested as risk factors for dementia and specifically AD. The first aim of the study was to search for molecular genetic risk variants for job-related exhaustion in all workers and specifically among shift workers. That was examined in the Health 2000 and the National FINRISK studies, which represented the Finnish general population, and in two occupational samples of airline workers and nurses. Secondly, our aim was to examine, if the identified risk variants were associated with dementia and AD in two cohorts of the very elderly, Vantaa 85+ and Kuopio 75+, in study samples with younger participants, Kuopio case-control sample and the National FINRISK study. Genome-wide study (GWAS) followed by three replication studies identified rs13219957 in the intron of UST (Uronyl-2-sulfotransferase) as a risk variant for job-related exhaustion in all workers. The genetic risk was likely mediated via epigenetic mechanisms, as in functional analyses the variant was associated with DNA methylation sites in the gene body of UST. When analysing job-related exhaustion specifically in shift workers, GWAS and two replication analyses revealed rs12506228 near MTNR1A (Melatonin receptor 1A) as a risk variant. The functional analyses suggested DNA methylation-mediated mechanism also for that risk variant, because rs12506228 correlated with differential methylation in the regulatory region of MTNR1A among shift workers, but not among general population, and the risk variant showed significant association with lower brain expression of MTNR1A. In addition, rs12506228 showed strong association with clinical and pathological AD in the very elderly cohorts but not in the younger study samples. The in vitro model demonstrated that overexpression of MTNR1A decreased beta-amyloid production and inhibition of MTNR1A increased it, providing mechanism for association of the MTNR1A expression-related variant and beta-amyloid pathology. The population cohort of FINRISK with time-specific register-based diagnoses for dementia and AD enabled the use of survival models, which account for the competing risk of death. The survival analyses in this younger population showed that the homozygous risk genotype of rs13219957, but not rs12506228, increased the risk of all-cause dementia. In addition, the genetic area of rs13219957 was associated with neurofibrillary pathology of AD in Vantaa 85+. Thus, our results suggest that rs12506228 is a risk factor for AD in very old age specifically, while rs13219957 is a more general but weak risk factor for dementia. In conclusion, this study identified, for the first time, molecular genetic risk variants for job-related exhaustion in all workers and specifically in shift workers, and suggested DNA methylation and RNA expression -mediated functional mechanisms. The association of the same variants also with dementia and AD propose partly shared genetic background between intolerance to stress or to shift work and AD.Työuupumusoireyhtymä ja sen ydinoire, työhön liittyvä uupumus, ovat reaktio pitkittyneeseen työstressiin. Kaikki eivät kuitenkaan saa työuupumusoireita pitkittyneen työstressin yhteydessä vaan alttiudessa työuupumukselle on yksilöllisiä eroja. Yksilölliset erot johtuvat osittain geneettisistä tekijöistä: työuupumuksen perinnöllinen osuus on ollut noin 30 % kaksostutkimuksissa. Vuorotyöläisillä työuupumus voi heijastaa huonoa vuorotyön sietoa. Vuorotyö on työmuoto, joka aiheuttaa univajetta ja sisäisen ja ulkoisen rytmin epätahtisuutta. Myös vuorotyön sietoon vaikuttavat selkeästi yksilölliset ominaisuudet. Alzheimerin tauti on yleisin dementia syy. Se on monitekijäinen sairaus, johon vaikuttaa useita geneettisiä ja ympäristöriskitekijöitä. Psykologisen stressin, stressiherkkyyden, univaikeuksien ja vuorotyön on esitetty olevan riskitekijöitä dementialle ja erityisesti Alzheimerin taudille. Tutkimuksen ensimmäinen tavoite oli tunnistaa molekyyligeneettisiä riskitekijöitä työuupumusoireelle kaikkien työntekijöiden keskuudessa ja erikseen vuorotyöläisten keskuudessa. Tutkimus toteutettiin yleistä suomalaista väestöä edustavissa Terveys 2000 ja Kansallisen FINRISKI-tutkimuksen aineistoissa sekä lentokentän työntekijöitä ja sairaanhoitajia edustavissa työelämäaineistoissa. Tutkimuksen toinen tavoite oli selvittää, liittyvätkö työuupumuksen ja vuorotyöuupumuksen molekyyligeneettiset riskitekijät dementiaan ja Alzheimerin tautiin. Tämä osa tutkimusta tapahtui kahdessa hyvin vanhoja suomalaisia edustavassa kohortissa sekä nuoremmista suomalaisista koostuvissa aineistoissa. Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi ja kolme toistotutkimusta osoittivat, että yhden emäksen polymorfismi rs13219957 UST-geenin (Uronyyli-2-sulfotransferaasi) intronissa yhdistyy työuupumusoireeseen, kun tutkitaan kaikkia työntekijöitä. On todennäköistä, että epigeneettiset mekanismit ovat välittämässä tätä yhteyttä, koska toiminnallisissa analyyseissa variantti liittyi DNA:n metylaation määrään UST:n alueella. Kun tutkittiin työuupumusoiretta vuorotyöläisillä, genominlaajuinen assosiaatioanalyysi ja kaksi toistotutkimusta osoittivat riskivariantiksi yhden emäksen polymorfismin rs12506228, joka sijaitsee lähellä geeniä MTNR1A (melatoniinireseptori 1A). Myös tässä tapauksessa funktionaaliset tutkimukset tukivat ajatusta epigeneettisestä mekanismista yhteyden välittäjänä. Rs12506228 liittyi DNA:n metylaatiotasoihin MTNR1A:n säätelyalueella vuorotyöläisillä, mutta ei kaikkia työntekijöitä tutkittaessa. Lisäksi rs12506228:n riskimuoto yhdistyi matalampaan MTNR1A:n ilmentymiseen aivoissa. Vuorotyöuupumuksen lisäksi rs12506228 yhdistyi voimakkaasti kliiniseen ja patologiseen Alzheimerin tautiin hyvin iäkkäitä suomalaisia edustavissa kohorteissa mutta ei nuoremmissa aineistoissa. Solumallissa MTNR1A:n yli-ilmentyminen vähensi amyloidi betan tuotantoa ja MTNR1A:n hiljennys lisäsi sitä. Amyloid betan tuotannon säätely on mahdollinen mekanismi, joka voisi yhdistää MTNR1A:n ilmentymiseen liittyvän rs12506228 variantin ja aivojen amyloidi beeta patologian. FINRISKI-tutkimuksen väestöaineistoon liitettiin rekisteripohjaiset dementian ja Alzheimerin taudin diagnoosit, tieto kuolleisuudesta ja tapahtuma-aika, mikä mahdollisti sellaisten välttöaika-analyysien (survival models) käytön, jossa huomioidaan myös kuolema kilpailevana tapahtumana. Tässä nuoremmassa populaatioaineistossa välttöaika-analyysit näyttivät, että homotsygoottinen rs13219957 genotyyppi, mutta ei rs12506228, liittyi korkeampaan dementian riskiin. Rs13219957 assosioitui myös Alzheimerin taudille tyypilliseen aivojen neurofibrillipatologiaan. Esitämme siis, että rs12506228 olisi riskitekijä Alzheimerin taudille hyvin vanhalla iällä ja rs13219957 yleisempi mutta heikko riskitekijä dementialle. Tässä tutkimuksessa tunnistimme ensimmäistä kertaa molekyyligeneettisiä riskitekijöitä työuupumusoireelle kaikkien työntekijöiden keskuudessa sekä erikseen vuorotyöläisillä. Havaitut yhteydet saattavat välittyä DNA:n metylaation ja RNA:n ilmentymisen muutosten kautta. Samojen varianttien yhdistyminen dementiaan ja Alzheimerin tautiin viittaa siihen, että stressinsiedon ja vuorotyöhön taustalla olisi osittain samoja mekanismeja kuin Alzheimerin taudin taustalla.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record