Studies on the developmental and antidepressant-like effects of anesthetics

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta fi
dc.contributor Helsingfors universitet, farmaceutiska fakulteten sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmacology and Pharmacotherapy en
dc.contributor Aivot ja mieli tohtoriohjelma (B&M) fi
dc.contributor Doktorandprogrammet i hjärn- och medvetandeforskning sv
dc.contributor Doctoral Programme Brain and Mind en
dc.contributor.author Rosenholm, Marko
dc.date.accessioned 2020-09-30T04:56:10Z
dc.date.available 2020-10-20
dc.date.available 2020-09-30T04:56:10Z
dc.date.issued 2020-10-30
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-6643-2
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/319705
dc.description.abstract Anesthetics are commonly used to induce unconsciousness and insensateness during surgery. However, the impacts of anesthetics on brain function go well beyond their acute pharmacological effects. Animal research suggests that the developing brain is particularly vulnerable to anesthesia, and even a single exposure may induce persistent neurobiological and behavioral consequences. Nevertheless, anesthetics have demonstrated remarkable therapeutic potential against some prevalent and debilitating brain disorders, especially major depression. Indeed, a single subanesthetic dose of ketamine has been reproducibly shown to alleviate depression and suicidal thinking within hours of administration, and the effects can last for days. Induction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) receptor TrkB signaling and synaptic plasticity have been intimately connected with ketamine’s antidepressant effects, but the precise mechanistic basis remains obscure. Notably, rapid antidepressant effects have also been reported with other anesthetics, including nitrous oxide (N2O) and isoflurane, and after somatic treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) and sleep deprivation. In the first part of this thesis, we investigated the long-term behavioral effects of early postnatal exposure to repeated brief isoflurane anesthesia. We exposed mouse pups to anesthesia on three consecutive days at two distinct developmental stages, at postnatal days 7–9 or 15–17, and later tested the behavioral phenotype of the adult animals. Isoflurane anesthesia caused modest behavioral effects on locomotor activity and spatial learning and memory of the adult mice, depending on the age of the animals during the anesthesia exposures. In the second part, we investigated the effects of various anesthetics on depressive-like behavior and molecular signatures connected to the antidepressant effects of ketamine in rodents. We subjected rats to the chronic mild stress model of depression and subsequently exposed them to repeated brief isoflurane anesthesia for a total five times every three days. This administration regimen, however, was insufficient to normalize anhedonic behavior in the stressed rats. Cortical and hippocampal BDNF levels in these rats also remained unaltered. We then investigated the dose-dependent and temporal effects of different anesthetics on TrkB signaling, activity-dependent immediate-early genes (IEGs), and electroencephalographic (EEG) activity in mice. Here, we discovered that N2O upregulated several IEGs (markers of cortical excitation) during acute pharmacological effects, and that these effects were followed by a rebound emergence of EEG slow-wave activity (SWA) and TrkB signaling after treatment cessation. Similar concurrent upregulation of SWA and TrkB signaling was evident after a flurothyl-induced seizure (reminiscent of ECT) and during the effects of a sedative drug, medetomidine. Medetomidine, however, lacked antidepressant-like effects in the learned helplessness model of depression. This suggested that instead of only an increase in SWA and TrkB signaling, a preceding excitatory effect is also crucial for rapid antidepressant effects. This may also explain our observed lack of behavioral effects of deep isoflurane anesthesia. Moreover, even though ketamine’s antidepressant effects are associated with subanesthetic doses, we found that ketamine increases SWA and TrkB signaling, with the most pronounced effects observed at high anesthetic-sedative doses. These effects appear independent of hydroxynorketamine, an active metabolite of ketamine that has demonstrated antidepressant-like effects in rodents. In conclusion, we found subanesthetic ketamine, N2O, and flurothyl to induce SWA after their acute pharmacological effects subsided. Interestingly, this phenomenon resembles the well-known postictal (i.e., after seizure) slowing of EEG activity, which has been connected to the antidepressant effects of ECT. Furthermore, the emergence of SWA coincided with the upregulation of TrkB signaling. Based on our results, we propose that rapid-acting antidepressants induce two distinct phases in the brain, with an initial excitatory phase followed by a sedative-like brain state that is characterized by SWA and TrkB signaling. Further studies are needed to elucidate whether a similar phenomenon is shared by other treatments that have demonstrated rapid antidepressant effects (e.g., isoflurane, psilocybin). The current proposal provides a novel framework for future research that encourages expanding the research focus from the acute pharmacology of the treatments to homeostatic alterations that potentially emerge as an intrinsic response of the brain to a drug challenge. en
dc.description.abstract Anesteetit ovat pitkään olleet merkittävä osa kliinistä lääketiedettä, mutta ymmärryksemme niiden pitkäaikaisvaikutuksista on yhä puutteellista. Erityistä huolta ovat herättäneet varhaiskehityksen aikaista anestesiaa käsitelleet eläintutkimukset, joissa jo yksittäisen altistuksen on näytetty aiheuttavan pitkäkestoisia neurobiologisia ja käyttäytymistason muutoksia. Toisaalta, anesteeteilla on myös havaittu terapeuttista potentiaalia psykiatristen sairauksien, erityisesti masennuksen hoidossa aikuisilla. Eniten huomiota on saanut ketamiini, jonka on osoitettu lievittävän masennusoireita ja itsetuhoista ajattelua jo tuntien sisään yksittäisestä subanesteettisesta annostelusta, vaikutusten kestäessä parhaillaan yli viikon. Näiden vaikutusten neurobiologinen tausta on yhä osin epäselvää, mutta niiden ajatellaan liittyvän aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) TrkB-reseptorin välittämiin aivojen muovautuvuuden muutoksiin. Myös muiden anesteettien, kuten isofluraanin ja ilokaasun, sekä somaattisten hoitojen kuten sähköhoidon ja unideprivaation on osoitettu lievittävän masennusoireita nopeasti. Tämän väitöskirjan ensimmäisessä osiossa tutkimme varhaisen isofluraanialtistuksen pitkäkestoisia käyttäytymisvaikutuksia altistamalla hiiriä kolmelle päivittäiselle isofluraanianestesialle kahdessa eri aikapisteessä varhaiskehityksen aikana, 7–9 tai 15–17 päivän ikäisinä. Myöhemmin testasimme eläinten käyttäytymisfenotyyppiä aikuisiällä. Varhaiskehityksen aikainen toistettu isofluraanialtistus aiheutti lieviä muutoksia aikuisten hiirten lokomotorisessa aktiivisuudessa sekä heikennyksiä muistia ja oppimista mittaavissa testeissä. Vaikutukset riippuivat kehityksellisestä aikapisteestä, jona hiiret altistettiin anestesialle. Toisessa osiossa tutkimme anesteettien masennuslääkevaikutuksia sekä niiden aiheuttamia muutoksia ketamiinin masennuslääkevasteeseen liitettyihin neurobiologisiin tekijöihin aikuisilla jyrsijöillä. Ensin testasimme toistetun syvän isofluraanianestesian kykyä normalisoida kroonisen lievän stressimallin aiheuttamia käyttäytymismuutoksia rotilla. Viidesti toistettu isofluraanianestesia joka toinen päivä ei kuitenkaan lievittänyt masennuksen kaltaista käyttäytymistä stressille altistetuissa rotissa. Isofluraanilla ei myöskään ollut vaikutusta rottien etuaivokuoren tai hippokampuksen BDNF-pitoisuuteen. Seuraavaksi tutkimme anesteettien annosriippuvaisia vaikutuksia hiirten aivojen sähköiseen aktiivisuuteen elektroenkefalografian (EEG) avulla sekä TrkB:n välittämään solusignalointiin ja aivokuoren eksitaatiomarkkereihin annostelun eri vaiheissa. Havaitsimme ilokaasun lisäävän aivokuoren eksitaatiota välittömien farmakologisten vaikutusten aikana, kun taas annostelun lopettamisen jälkeen havaitsimme EEG:ssä hidasaalto-oskillaatioiden asteittaisen lisääntymisen, jonka aikana myös TrkB-signalointi aktivoitui. Havaitsimme samankaltaisen hidasaaltoaktiivisuuden ja TrkB-signaloinnin yhteisen esiintymisen myös flurotyylillä aiheutettujen kouristusten jälkeen (lääkkeellinen malli sähköhoidosta) sekä sedatiivisen lääkeaine medetomidiinin vaikutusten aikana. Medetomidiini ei kuitenkaan lievittänyt masennuksen kaltaista käytöstä opittu avuttomuus -hiirimallissa. Ketamiini lisäsi hidasaaltoaktiivisuutta ja TrkB-signalointia annosriippuvaisesti siten, että näiden esiintyvyys oli voimakkainta anesteettisella annoksella, vaikka ketamiinin masennuslääkevaikutus ilmenee tyypillisesti subanesteettisella annoksella. Nämä vaikutukset olivat riippumattomia hydroksinorketamiinista – ketamiinin aktiivisesta metaboliitista, jolla on myös havaittu masennuslääkevaikutusta eläinkokeissa. Tuloksemme viittaavat siihen, että nopeavaikutteisten masennuslääkkeiden aikaansaamalla akuutilla eksitaatiolla ja sitä seuraavalla hidasoskillaatiotilalla on tärkeä merkitys niiden terapeuttisen vasteen kannalta. Tämä kaksivaiheinen ilmiö muistuttaa sähköhoidon jälkeen havaittavaa EEG-aktiivisuuden hidastumista, jonka voimakkuus on yhdistetty hoidon terapeuttiseen vasteeseen. Tätä taustaa vasten jatkotutkimuksissa tulisikin selvittää, tapahtuuko samanlainen ilmiö myös muiden nopeavaikutteista masennushoitovastetta osoittaneiden käsittelyjen, kuten isofluraanin ja psilosybiinin yhteydessä. Tuloksemme tarjoavat nopeavaikutteisten masennuslääkkeiden mekanistiseen tutkimukseen uuden lähestymiskulman, joka kannustaa tarkastelemaan hoitojen vaikutuksia niiden akuuttia farmakologiaa laajemmin myös lääkkeen eliminaation jälkeen ilmenevien aivojen homeostaattisten muutosten kautta. fi
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso en
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-6642-5
dc.relation.isformatof Helsinki: Unigrafia, 2020, Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis. 2342-3161
dc.relation.ispartof Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis
dc.relation.ispartof URN:ISSN:2342-317X
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject farmasia
dc.title Studies on the developmental and antidepressant-like effects of anesthetics en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Rantamäki, Tomi
dc.opn Vutskits, Laszlo
dc.type.dcmitype Text

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
rosenholm_marko_dissertation_2020.pdf 17.87Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record