Computational tools for high-throughput drug combination screening, synergy scoring and predictive modelling in cancer

Visa fullständig post



Permalänk

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6567-1
Titel: Computational tools for high-throughput drug combination screening, synergy scoring and predictive modelling in cancer
Författare: He, Liye
Medarbetare: Helsingfors universitet, bio- och miljövetenskapliga fakulteten
Doktorandprogrammet i integrerande biovetenskap
Utgivare: Helsingin yliopisto
Datum: 2020-10-22
Språk: en
Permanenta länken (URI): http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6567-1
http://hdl.handle.net/10138/319706
Nivå: Doktorsavhandling (sammanläggning)
Abstrakt: Cancer is a dynamic disease driven by complex molecular and environmental interactions. Therefore, the traditional “one gene, one drug, one disease” strategy is insufficient to treat most cancer patients. Drug combination therapy targeting various molecular mechanisms has become increasingly popular in treating cancer and other complex diseases. In comparison to monotherapy, combination therapy has the following advantages: possibility to reduce the dose of each single drug to minimize toxic side effects; achieving at least additive, multi-targeting effects, or even “greater-than-additive” effects, so called synergy; and reducing the likelihood of treatment resistance. However, even with the advanced high-throughput technologies currently used in drug combination screening, it remains infeasible to test systematically all the possible drug combinations across different cancer types, as the number of combination experiments grows exponentially. In addition, it remains difficult to understand the synergy mechanisms of many drug combinations, which poses further challenges for their clinical approval. Therefore, there is a timely need for computational tools that can help in identifying synergistic drug combinations for each individual patient, revealing the mechanisms of action of the drug combinations in the specific cellular context, as well as discovering potential predictive biomarkers for the synergistic responses in a systematic and reproducible way. In this thesis, I implemented a systematic computational framework for identification and validation of synergistic drug combinations for each individual patient. Firstly, I developed machine learning models to predict drug combination effects by utilizing drug-target interaction networks, drug sensitivity profiles as well as genomic profiles of each patient. The models further enable one to identify both synergistic and cancer-selective drug combinations specific for each patient, therefore avoiding broadly toxic combinations. Secondly, to experimentally validate the predicted synergistic drug combinations, I developed software tools to help designing multi-dose drug combination experiments, to facilitate the semi-automated drug screening process, as well as to analyze the high-throughput drug combination screening data. Thirdly, I demonstrated the potential of constructing patient-specific cancer vulnerability networks to investigate the mechanisms of action of the personalized drug combinations, which is of importance to accelerate anticancer therapy discovery for precision oncology. All of the computational tools developed in this thesis are distributed as open-source tools, making it possible for others to reproduce the results and apply to their data, or to extend the tools to new applications, as well as to integrate the tools as part of in-house drug combination analysis pipelines.Cancer är en dynamisk sjukdom som drivs av komplexa molekylära och miljömässiga interaktioner. Därför är den traditionella strategin "en gen, ett läkemedel, en sjukdom" otillräcklig för att behandla de flesta cancerpatienter. Kombinationsbehandling med läkemedel som riktas mot olika molekylära mekanismer har blivit allt populärare vid behandling av cancer och andra komplexa sjukdomar. Jämfört med monoterapi har kombinationsbehandling följande fördelar: möjligheten att sänka dosen av varje enskilt läkemedel för att minimera toxiska biverkningar; uppnå åtminstone additiva, multi-targeting effekter, eller till och med "större än additiva" effekter, så kallad synergi; och minska sannolikheten för behandlingsresistens. Men även med den avancerade teknik för hög genomströmning som för närvarande används vid läkemedelskombinationsscreening är det fortfarande omöjligt att systematiskt testa alla möjliga läkemedelskombinationer vid olika cancertyper, eftersom antalet kombinationsexperiment växer exponentiellt. Dessutom förstår vi fortfarande inte synergimekanismerna hos många läkemedelskombinationer, vilket innebär ytterligare utmaningar innan deras kliniska godkännande. Därför finns det ett aktuellt behov av beräkningsverktyg som kan hjälpa till att identifiera synergistiska läkemedelskombinationer för varje enskild patient, avslöja verkningsmekanismerna för läkemedelskombinationerna i det specifika cellulära sammanhanget, samt upptäcka potentiella prediktiva biomarkörer för de synergistiska svaren på ett systematiskt och reproducerbart sätt. I denna avhandling implementerade jag en systematisk beräkningsram för identifiering och validering av synergistiska läkemedelskombinationer för varje enskild patient. Först utvecklade jag maskininlärningsmodeller för att förutsäga läkemedelskombinationer genom att använda läkemedelsinteraktionsnätverk, läkemedelskänslighetsprofiler samt genomiska profiler för varje patient. Modellerna gör det vidare möjligt att identifiera både synergistiska och cancerselektiva läkemedelskombinationer som är specifika för varje patient, och med dem kunde man till stor del undvika toxiska kombinationer. För att experimentellt validera de förutspådda synergistiska läkemedelskombinationerna, utvecklade jag dessutom ett programvaruverktyg för att hjälpa till att designa ett multidos-läkemedelskombinationsexperiment, för att underlätta den halvautomatiserade läkemedelsscreeningsprocessen, samt för att analysera screeningsdata för läkemedelskombination med hög kapacitet. Slutligen visade jag potentialen att bygga patientspecifika cancersårbarhetsnätverk för att undersöka verkningsmekanismerna för de personifierade läkemedelskombinationerna, vilket märkbart kunde påskynda upptäckt av cancerterapi för precisionsonkologi. Alla beräkningsverktyg som utvecklats i denna avhandling distribueras som öppna källkodsverktyg, vilket gör det möjligt för andra att reproducera resultaten och tillämpa deras data, att utvidga verktygen till nya applikationer, samt att integrera verktygen som en del av interna pipelines för analys av läkemedelskombinationer.
Subject: computational Biology, Bioinformatics
Licens: Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.


Filer under denna titel

Totalt antal nerladdningar: Laddar...

Filer Storlek Format Granska
he_liye_dissertation_2020.pdf 5.024Mb PDF Granska/Öppna

Detta dokument registreras i samling:

Visa fullständig post