Prognostic biomarkers in colorectal cancer with resectable liver metastases

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6752-1
Title: Prognostic biomarkers in colorectal cancer with resectable liver metastases
Author: Peltonen, Reetta
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Transplantation and Liver Surgery, Abdominal Center, University of Helsinki and Helsinki University Hospital
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-11-20
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6752-1
http://hdl.handle.net/10138/320363
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Background and aims Colorectal cancer (CRC) is the third most commonly diagnosed cancer worldwide. In Finland, 3,538 new cases were diagnosed in 2018. While the incidence of CRC is generally increasing, the mortality rates have been decreasing in many countries due to reduced risk factors, screening, and advances in pathological diagnostics, surgical techniques, and oncological treatments. Approximately half of all CRC patients develop metastatic disease, and up to 75% of the metastases are diagnosed in the liver. Contrary to many other cancers, even metastatic CRC may be treated curatively, if the metastases are limited and can be surgically removed. Currently, approximately 20–30% of the liver metastases can be resected, but over 50% of the patients develop recurrent disease afterwards. Estimating the prognosis after liver resection is of utmost importance, as identifying the patients with a high risk of recurrence enables adjusting the surgical and oncological treatments accordingly, and thus, improving postoperative survival. The aim of this thesis was to evaluate the prognostic significance of 12 biomarkers measured in serum, plasma, and tissue samples of both the primary colorectal tumors and the liver metastases in patients undergoing curative-intent liver resection for colorectal metastases. Materials and methods Altogether 442 patients who underwent liver resection for colorectal metastases at the Helsinki University Hospital between the years 1998 and 2013 were included in this thesis. The four studies are based on the serum samples from all patients (I–III), the plasma samples from a subset of 168 patients (I), and the tumor tissue specimens from a subset of 111 patients who had both primary colorectal tumors and liver metastases operated on at the Helsinki and Uusimaa Hospital District (III and IV). Serum and plasma samples were drawn before liver resection and approximately 3 months afterwards. Tissue specimens included samples of both the primary colorectal tumors and the liver metastases. The concentrations of carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), and C-reactive protein (CRP) were retrieved from clinical records (I and II). Those of human chorionic gonadotropin β (hCGβ) in plasma, tumor-associated trypsin inhibitor (TATI) in plasma, and matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) in serum were measured by time-resolved immunofluorometric assay (IFMA) methods (I and III). YKL-40 (chitinase-3-like protein-1, CHI3L1), interleukin-6 (IL-6), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and myeloperoxidase (MPO) were determined in the serum samples using commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (II and III). The expressions of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-8, MMP-9, and transketolase-like protein 1 (TKTL1) were analyzed in the immunohistochemically stained tumor tissue samples. Clinical data were retrieved from patient records, and information about the dates of death was obtained from the Central Statistical Office of Finland. Survival analyses were performed using the Kaplan-Meier method and the Cox proportional hazards model. Results Postoperatively elevated CEA (>5.0 µg/l) was found to predict shorter disease-free/relapse-free survival (DFS/RFS) and overall survival (OS). Preoperatively elevated CEA associated only with shorter OS (I and II). Pre- and postoperatively elevated CA19-9 (>26 or >37 kU/l) indicated shorter DFS/RFS and OS, but the additional value compared to CEA was limited (I and II). Preoperatively elevated TATI (>13 µg/l) associated with poor 3-year DFS after liver resection in the whole patient cohort, and especially in patients with synchronous liver metastases. Postoperatively elevated hCGβ (>1.0 pmol/l) associated with poor 3-year OS in the whole cohort, and it was a sign of impaired prognosis especially among male patients and those with primary rectal tumors (I). A biomarker panel comprising YKL-40, IL-6, CRP, CEA, and CA19-9 was found prognostic, as patients with 2–5 elevated biomarkers pre- or postoperatively were at an increased risk of recurrence and death after liver resection (II). High expression of MMP-9 in primary colorectal tumors and high preoperative MPO in serum indicated improved prognosis after liver resection. Additionally, the prognostic significance of these biomarkers, as well as that of MMP-2 and MMP-8, were found to depend on the clinical characteristics of the patients (III). High TKTL1 expression in the primary colorectal tumors associated with impaired prognosis after liver resection in patients with synchronous liver metastases, but with improved prognosis in those with metachronous metastases. Similar tendencies were observed concerning the expression in the liver metastases (IV). Conclusions In conclusion, CEA is a useful prognostic biomarker for most patients undergoing liver resection for colorectal metastases. However, about half of the patients do not have elevated serum levels of CEA despite of metastatic disease, and those patients may benefit from measuring other biomarkers. A biomarker panel comprising YKL-40, IL-6, CRP, CEA, and CA19-9 could be used to identify patients at a high risk of recurrence after liver resection already before the operation. MMP-9 and TKTL1 in primary colorectal tumors may serve for assessing whether the patients benefit from liver resection or need more aggressive chemotherapy, but the synchronicity of the liver metastases should be taken into consideration. Elevated preoperative serum levels of MPO indicate improved prognosis, and low levels imply a high risk of recurrence. The prognostic value of MMP-2, MMP-8, MMP-9, and MPO varies according to clinical factors, possibly due to immunological or hormonal mechanisms. The investigated biomarkers provide new information about CRC with liver metastases and increase our understanding of the disease. They help us define the prognosis after liver resection and adjust the individual patients’ treatment accordingly. Thus, they contribute to enabling the best possible care.Tausta ja tavoitteet Paksu- ja peräsuolisyöpiä (kolorektaalisyöpiä) todetaan kolmanneksi eniten kaikista maailman syövistä. Suomessa uusia tautitapauksia todettiin vuonna 2018 yhteensä 3 538. Kolorektaalisyövän ilmaantuvuus on laajalti lisääntynyt, mutta toisaalta kuolleisuus on vähentynyt, minkä katsotaan johtuvan riskitekijöiden vähenemisestä, seulonnasta sekä patologisen diagnostiikan, kirurgisten menetelmien ja onkologisten hoitomahdollisuuksien kehittymisestä. Noin puolelle kolorektaalisyöpäpotilaista ilmaantuu etäpesäkkeitä (metastaaseja), joista jopa 75 % todetaan maksassa. Toisin kuin monissa muissa syövissä, kolorektaalisyövässä myös levinneestä taudista parantuminen on mahdollista, mikäli metastaaseja on rajallinen määrä ja ne on mahdollista poistaa kirurgisesti. Nykyisin jopa 20–30 % maksametastaaseista onnistutaan leikkaamaan (resekoimaan), mutta yli 50 %:lla potilaista tauti uusii myöhemmin. Leikkauksen jälkeisen ennusteen arvioiminen on huomattavan tärkeää, sillä tunnistamalla potilaat, joilla uusimisriski on suuri, kirurginen ja onkologinen hoito voidaan suunnitella yksilöllisesti ja siten parantaa ennustetta. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli arvioida 12:n merkkiaineen ennusteellista arvoa potilailla, joille oli tehty maksaresektio parantavalla hoitotavoitteella. Merkkiaineita tutkittiin seerumista, plasmasta sekä primääreistä suolikasvaimista ja maksametastaaseista otetuista kudosnäytteistä. Aineisto ja menetelmät Tämän väitöskirjan aineistoon kuuluu yhteensä 442 potilasta, joilta leikattiin kolorektaalisyövän maksametastaasit Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa vuosina 1998–2013. Kirjan neljän osatyön pohja-aineistona olivat seeruminäytteet, jotka otettiin kaikilta potilailta (I–III), plasmanäytteet 168:n potilaan alaryhmältä (I) sekä kasvainkudosnäytteet 111:ltä potilaalta, joilta oli leikattu sekä primääri suolikasvain että maksametastaasit Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä (III ja IV). Seerumi- ja plasmanäytteet otettiin ennen maksaresektiota (preoperatiivisesti) ja noin kolme kuukautta sen jälkeen (postoperatiivisesti). Kudosnäytteet otettiin sekä suolikasvaimista että maksametastaaseista. Tiedot karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA), karbohydraattiantigeeni 19-9:n (CA19-9) ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksista haettiin potilastietojärjestelmistä (I ja II). Plasman koriongonadotropiinin β-alayksikön (hCGβ) ja tuumoriin liittyvän trypsiinin estäjän (TATI) sekä seerumin matriksin metalloproteinaasin 8 (MMP-8) määritykset tehtiin käyttäen immunofluorometrisiä menetelmiä (IFMA) (I ja III). YKL-40:n (kitinaasi-3:n kaltainen proteiini 1, CHI3L1), interleukiini 6:n (IL-6), matriksin metalloproteinaasin 9 (MMP-9) ja myeloperoksidaasin (MPO) pitoisuudet määritettiin seeruminäytteistä entsyymivälitteisellä immunosorbenttimenetelmällä (ELISA) (II ja III). Matriksin metalloproteinaasin 2 (MMP-2), MMP-8:n, MMP-9:n ja transketolaasin kaltaisen proteiinin 1 (TKTL1) ilmentyminen analysoitiin kasvainkudosnäytteistä (III ja IV). Kliiniset tiedot haettiin potilastietojärjestelmistä ja tiedot kuolinpäivistä Tilastokeskukselta. Elossaoloanalyysit tehtiin käyttäen Kaplan–Meier-menetelmää ja Coxin regressiomallia. Tulokset Maksaresektion jälkeen suurentunut CEA-pitoisuus (> 5,0 µg/l) ennusti lyhentyneitä tautivapaata ja kokonaiselossaoloaikaa sekä leikkausta edeltävästi suurentunut CEA lyhentynyttä kokonaiselossaoloaikaa (I ja II). Resektiota ennen tai sen jälkeen suurentuneet CA19-9-pitoisuudet (> 26 tai > 37 kU/l) yhdistyivät lyhentyneisiin tautivapaaseen ja kokonaiselossaoloaikaan, mutta CA19-9:n lisäarvo suhteessa CEA:han oli varsin vähäinen (I ja II). Preoperatiivisesti suurentunut TATI (> 13 µg/l) yhdistyi huonontuneeseen tautivapaan elossaoloajan ennusteeseen kaikilla potilailla ja erityisesti niillä, joiden maksametastaasit todettiin enintään kuusi kuukautta suolileikkauksen jälkeen (synkroniset maksametastaasit). Postoperatiivisesti suurentunut hCGβ (> 1,0 pmol/l) ennusti huonontunutta kokonaiselossaoloaikaa kolmen vuoden aikana maksaresektion jälkeen kaikilla potilailla, ja lisäksi se oli huonon ennusteen merkki varsinkin miespotilailla ja peräsuolisyövässä (I). YKL-40:n, IL-6:n, CRP:n, CEA:n ja CA19-9:n osalta todettiin, että taudin uusimisen ja kuoleman riski oli selvästi lisääntynyt potilailla, joilla kyseisistä merkkiaineista vähintään kahden pitoisuudet olivat suurentuneet pre- tai postoperatiivisesti (II). MMP-9:n voimakas ilmentyminen suolikasvaimissa ja suuri MPO-pitoisuus seerumissa yhdistyivät hyvään ennusteeseen maksaresektion jälkeen. Lisäksi havaittiin, että näiden merkkiaineiden sekä MMP-2:n ja MMP-8:n ennusteelliseen arvoon vaikuttivat potilaiden kliiniset ominaisuudet ja taudinkuva (III). TKTL1:n voimakas ilmentyminen suolikasvaimissa ja maksametastaaseissa yhdistyi huonontuneeseen ennusteeseen potilailla, joilla oli synkroniset maksametastaasit. Sen sijaan potilailla, joilla oli myöhemmin ilmaantuneet (metakroniset) metastaasit, voimakas ilmentyminen oli paremman ennusteen merkki (IV). Yhteenveto Yhteenvetona CEA:n todettiin olevan käyttökelpoinen merkkiaine suurella osalla potilaista, joilta leikataan kolorektaalisyövän maksametastaasit. Noin puolella potilaista kyseisen merkkiaineen pitoisuudet eivät kuitenkaan suurene edes levinneessä taudissa, ja heidän kohdallaan olisi hyvä harkita muiden merkkiaineiden käyttämistä. YKL-40:n, IL-6:n, CRP:n, CEA:n ja CA19-9:n muodostaman merkkiainepaneelin avulla voitaisiin tunnistaa jo ennen maksaresektiota potilaat, joilla taudin uusimisriski on lisääntynyt. Suolikasvainten MMP-9- ja TKTL1-ilmentymistä voitaisiin käyttää sen arvioimiseen, hyötyvätkö potilaat enemmän maksaresektiosta vai tehokkaammasta onkologisesta hoidosta. Tähän vaikuttaa maksametastaasien ilmaantumisaika. Seerumin suuren MPO-pitoisuuden havaittiin olevan hyvän ennusteen ja vähäisen pitoisuuden vastaavasti huonon ennusteen merkki. MMP-2:n, MMP-8:n, MMP-9:n ja MPO:n ennusteellinen arvo vaihtelee potilaiden eri alaryhmissä, mikä saattaa liittyä immunologisiin ja hormonaalisiin säätelymekanismeihin. Tutkitut merkkiaineet antavat uutta tietoa maksaan levinneestä kolorektaalisyövästä ja lisäävät ymmärrystämme kyseisestä taudista. Niiden avulla ennustetta maksaresektion jälkeen voidaan arvioida aiempaa paremmin, ja yksittäisten potilaiden hoitoa voidaan muokata sen mukaisesti. Täten nämä merkkiaineet edesauttavat parhaan mahdollisen hoidon toteutumista.
Subject: gastrokirurgia, syöpätaudit
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record