The DISC1 gene network in major mental illnesses in Finland

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6824-5
Title: The DISC1 gene network in major mental illnesses in Finland
Author: Sinha, Vishal
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Doctoral Programme in Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-12-17
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6824-5
http://hdl.handle.net/10138/321487
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The genetic aetiology of schizophrenia has been extensively studied in a nationwide collection of Finnish families since the late 1980s. Linkage and association studies of families ascertained for schizophrenia in Finland (SCZ) have continually identified the 1q42 region, and the Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) gene in particular, as an important locus. Within the same SCZ cohort, an association at the genes for DISC1 interacting partners, the DISC1 network, including NDE1, PDE4D, PDE4B, and NDEL1, has also been observed, however, any true causal variants are yet to be identified. Thus, our research aims to identify variants at the DISC1 network of 27 genes, including DISC1, that can help us understand the origins of major mental illnesses, principally SCZ in Finland. We have used a three-stage sequencing and genotyping strategy to identify, validate, and replicate variants of interest. These were later studied in other cohorts ascertained for major mental illness, and in phenotypes with alternative traits. In total, 19,844 variants were identified through sequencing, and 93 variants were selected for genotyping in the larger SCZ cohort (n=1122) based on the association evidence and potential functional consequences. Variants associated in this larger cohort were again genotyped the rest of the SCZ cohort (n=1696), and in other major mental illness cohorts (n=2733). Through this work, we report a functional variant in the regulatory region of PDE4D associated with schizophrenia in a replicable manner, particularly in the psychotic and cognitive domains, with this variant significantly altering the amount PDE4D is expressed in the brain. We have further identified another sex-dependent functional variant in NDE1 gene associated within the females in the schizophrenia cohort, and is an eQTL for the NDE1 gene according to the GTEx database. Furthermore, a significant number of the gene expression changes are also significantly altered between the sexes, shedding light on to sex differences in psychiatric disorders and the sex-dependent association for NDE1. The analysis of DISC1 is currently ongoing, however, our initial findings have identified an exonic variant in DISC1 associating to both schizophrenia and anxiety disorders.Skitsofrenian geneettistä etiologiaa on tutkittu laajasti valtakunnallisessa suomalaisten perheiden kokoelmassa 1980-luvun lopulta lähtien. Suomessa skitsofrenian (SCZ) yhteydessä todettujen perheiden kytkentä- ja assosiaatiotutkimukset ovat jatkuvasti tunnistaneet 1q42-alueen ja etenkin Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) -geenin tärkeäksi lokukseksi. Samassa SCZ-kohortissa on havaittu myös assosiaatio DISC1-vuorovaikutuksessa olevien kumppaneiden, DISC1-verkon, mukaan lukien NDE1, PDE4D, PDE4B ja NDEL1, geeneissä, mutta todellisia syy-muunnelmia ei ole vielä tunnistettu. Tutkimuksemme pyrkii siis tunnistamaan muunnokset DISC1-verkostosta, johon kuuluu 27 geeniä, mukaan lukien DISC1, jotka voivat auttaa meitä ymmärtämään suurten mielisairauksien, lähinnä SCZ: n, alkuperää Suomessa. Olemme käyttäneet kolmivaiheista sekvensointi- ja genotyyppistrategiaa kiinnostavien varianttien tunnistamiseksi, validoimiseksi ja replikoimiseksi. Näitä tutkittiin myöhemmin muissa kohortissa, joissa todettiin merkittävä mielenterveys, ja fenotyypeissä, joilla oli vaihtoehtoisia piirteitä. Yhteensä 19 844 muunnosta tunnistettiin sekvensoinnin avulla, ja 93 muunnosta valittiin genotyyppiin suuremmassa SCZ-kohortissa (n = 1122) assosiaatiotodistusten ja mahdollisten toiminnallisten seurausten perusteella. Tähän suurempaan kohorttiin liitetyt variantit genotypoitiin jälleen loput SCZ-kohortista (n = 1696) ja muissa suurissa mielenterveyskohortissa (n = 2733). Tämän työn avulla raportoimme skitsofreniaan liittyvän PDE4D: n säätelyalueen toiminnallisen muunnelman replikoituvalla tavalla, erityisesti psykoottisissa ja kognitiivisissa domeeneissa, jolloin tämä variantti muuttaa merkittävästi aivoissa ilmentyvän PDE4D: n määrää. Olemme myös tunnistaneet toisen sukupuolesta riippuvan funktionaalisen variantin NDE1-geenissä, joka liittyy naisiin skitsofreniakohortissa, ja se on NDE1-geenin eQTL GTEx-tietokannan mukaan. Lisäksi huomattava määrä geeniekspressiomuutoksia muuttuu merkittävästi myös sukupuolten välillä, mikä valaisee sukupuolieroja psykiatrisissa häiriöissä ja sukupuoliriippuvaista yhteyttä NDE1: een. DISC1: n analysointi on tällä hetkellä käynnissä, mutta alkuperäiset havainnot ovat tunnistaneet eksonisen variantin DISC1: ssä, joka liittyy sekä skitsofreniaan että ahdistuneisuushäiriöihin.
Subject: genetics
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
sinha_vishal_dissertation_2020.pdf 2.102Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record