Acute central nervous system complications and secondary meningiomas in childhood acute lymphoblastic leukaemia

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6822-1
Title: Acute central nervous system complications and secondary meningiomas in childhood acute lymphoblastic leukaemia
Author: Banerjee, Joanna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, HUS, Children and Adolescents, Children's Hospital
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-11-28
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6822-1
http://hdl.handle.net/10138/321522
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and other central nervous system (CNS) toxicities not only complicate the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in children, but may lead to treatment modifications and long-term effects which increase morbidity and even mortality. Although recognition of these complications has improved in the last decades thanks to the increased availability of brain magnetic resonance imaging (MRI) in clinical practice, data on exact incidence rates, treatment strategies in different complications, and impact on outcomes are limited. Cranially irradiated leukaemia survivors are at risk of brain tumours, but the incidence rates of brain tumours after long latency periods need to be defined. In this thesis, the occurrence and spectrum of CNS symptoms, clinical characteristics and impact on prognosis and neurological outcome were determined during and after ALL therapy, as well as the significance for neurotoxicity of low dosing of folinic acid after high-dose methotrexate. In addition, the risk of secondary brain tumours in cranially irradiated leukaemia survivors after long latency periods was defined. For the first and second study, data were gathered on 643 children treated in Finland in accordance with the protocols of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO ALL 1992 and NOPHO ALL2000). The NOPHO leukaemia registry provided data on patient and treatment characteristics. Thorough reviews were performed of all medical records and the detailed data on CNS symptoms from all patients. In the first study, acute CNS symptoms occurred in 86 patients (13%) during the first two months of the treatment. PRES was the most common CNS complication. Cerebrovascular events occurred in 10 patients (1.6%), hypertensive encephalopathy in six (1.0%), and methotrexate-related stroke-like syndrome in one (0.2%). CNS symptoms due to systemic or unclear conditions, particularly sepsis, were important for differential diagnosis, and occurred in thirty-six (5.6%) children. No CNS symptom was characteristic for specific CNS complications and diagnosis in most cases required a combination of imaging, laboratory tests, and clinical judgement. CNS leukaemia was an independent risk factor for defined CNS complications in a multivariable logistic regression analysis. Defined CNS complications other than PRES were not associated with lower event-free or overall survival. Epilepsy was a common sequela. However, a majority of these sequelae occurred in patients with PRES. In the second study, a total of 29 (4.5%) patients developed PRES, almost exclusively during the induction treatment. All patients presented with seizures. Hyponatremia was a common finding in patients with PRES, and significant hypertension, constipation, and > 2 weeks of alkalinisation hydration was associated with PRES in a multivariable binary logistic regression analysis. PRES was associated with long-term neurological morbidity, as one third of the patients with PRES developed epilepsy. In addition, relapses were more common in PRES group and PRES was associated with lower overall survival. In the third study, data on high-dose methotrexate treatment were gathered from patients treated with NOPHO ALL2000 standard or intermediate risk protocols at Oulu and Kuopio University Hospitals. In over half (n = 181) of the 351 high-dose methotrexate courses, methotrexate clearance was fast, leading to low dosing of folinic acid. Despite low folinic acid previously having been suggested to associate with increased neurotoxicity, no neurotoxicity was seen in a cohort of forty-four patients. In the fourth study, all cranially irradiated adult leukaemia survivors (with a minimum of 10 years after end of therapy) from Oulu University Hospital were invited to a follow-up brain MRI, if not recently imaged due to neurologic symptoms. The cohort consisted of 60 patients; however, only 49 patients participated in the study. Of these leukaemia survivors, eleven (22%) developed a meningioma after an exceptionally long latency period, mean 25 years (range 14–34 years). The incidence of meningiomas continued to increase 20 years after the treatment, unlike that of gliomas, which typically develop with shorter latency periods. Four patients were symptomatic at the time of diagnosis, three had multiple meningiomas, and two had recurrent disease. Eight meningiomas were operated on, with a World Health Organization (WHO) I histology in seven patients and WHO II (atypical) in one patient. No other brain tumours were seen. In conclusion, the studies included in this thesis showed that CNS complications are common during and after ALL therapy. PRES in particular is a significant complication of the treatment associated with long-term morbidity (epilepsy) and poor prognosis. It was not clear whether the negative impact on outcome was due to PRES itself or a result of suboptimal therapy. The role of hyponatremia in the pathogenesis of PRES requires further studies. Although CNS complications can usually be cured, some are life-threatening. Accurate diagnostics of symptoms is crucial for proper treatment. In patients with fast clearance, a low dose of folinic acid after high-dose methotrexate was sufficient to prevent neurotoxicity. It was observed that meningiomas developed with a long latency, which is today a known feature of radiation-induced meningiomas.Lapsuusiän akuutti lymfoblastileukemia (ALL) on yleisin lapsilla esiintyvä syöpä. Sen ennuste on parantunut niin, että nykyään noin 90% paranee pysyvästi. ALL:n tehokas hoito edellyttää keskushermostoon kohdistettua hoitoa. Aiemmin käytetty sädehoito on vähitellen korvattu selkäydinnestetilaan ja suurina annoksina verenkiertoon annettavilla lääkkeillä, erityisesti metotreksaatilla. Keskushermosto-oireet, kuten päänsärky, näköhäiriöt, tajunnantason muutokset, sekavuus ja kouristelu ovat merkittäviä komplikaatioita lapsuusiän hoidon aikana. Oireilu voi johtaa muutoksiin leukemiahoidossa tai aiheuttaa pitkäaikaishaittoja, jotka voivat lisätä myöhempää sairastavuutta. Aiemmin käytetty keskushermoston sädehoito lisää riskiä myöhemmin kehittyville aivokasvaimille. Tutkimme 643:lla Suomessa vuosina 1992 – 2008 ALL:aan sairastuneella lapsella äkillisten keskushermosto-oireiden esiintymistä sairauskertomuksista. Oireita esiintyi 86:lla eli 13%:lla potilaista ja ne painottuivat ensimmäisen kahden kuukauden ajalle. Keskushermostokomplikaatioista tavallisin oli posteriorinen reversiibeli enkefalopatia syndrooma (PRES), jota esiintyi 29 lapsella (4,5 %). Oireet kehittyivät yhtä potilasta lukuun ottamatta alkuhoidon aikana, tyypillisimmät oireet olivat kouristelu (100%), näköhäiriöt ja vatsakipu. Kouristelua ennakoi usein alentunut veren natriumpitoisuus, kohonnut verenpaine ja ummetus. PRES potilaista kolmasosalle kehittyi epilepsia, lisäksi leukemia uusiutui heillä merkittävästi useammin kuin verrokeilla, ja elinajan odote oli huonompi. Seuraavaksi yleisimmät keskushermoston haittavaikutukset olivat aivoverenvuodot, aivojen sinuslaskimoiden tukokset tai muut aivoverenkiertohäiriöt, joita esiintyi kymmenellä potilaalla (1.6%). Kohonneeseen verenpaineeseen liittyvä aivo-oireilu ilman PRES diagnoosia todettiin kuudella potilaalla (1%). Sen sijaan metotreksaattihoitoon liittyvä keskushermosto-oireilu oli odotettua harvinaisempi esiintyen vain yhdellä potilaalla. Muita keskushermosto-oireita liittyi infektioihin ja muihin yleissairauksiin. Keskushermostoleukemia diagnoosivaiheessa lisäsi merkitsevästi keskushermostokomplikaatioiden riskiä. Korkea-annos metotreksaattihoidon yhteydessä käytettävä foliinihappo neutraloi metotreksaatin vaikutusta ja suojaa terveitä soluja hoidon jälkeen. Tutkimme 44 potilaan aineistossa foliinihapon annostelua 351 metotreksaattihoitokuurin yhteydessä. Metotreksaatin pitoisuus veressä laski nopeasti 51% hoitokuureista, jolloin foliinihapon annos jäi yhteen tai kahteen annokseen. Tästä huolimatta keskushermoston oireilua ei todettu yhdelläkään potilaalla. Foliinihappo voi kerääntyä elimistöön ja vähentää myöhempien metotreksaattihoitojen tehoa, minkä vuoksi liiallista annostelua pyritään välttämään. Selvitimme lapsuusiän leukemiahoidon aikana pään sädehoidon saaneiden leukemiasta selviytyneiden aikuisten riskiä saada myöhemmin sädehoitoon liittyvä aivokasvain yli 10 vuotta sädehoidon jälkeen. Pään sädehoidon lapsuusiän leukemiahoidon aikana saaneista 49:stä potilaasta yhdellätoista todettiin pään MRI:ssä meningiooma (22%). Meningiooma kehittyi poikkeuksellisen pitkän, keskiarvoltaan 25 vuoden (vaihteluväli 14-34 vuotta) latenssiajan jälkeen niin, että ilmaantuvuus kasvoi 20 vuotta pään sädehoidon jälkeen. Neljällä potilaista oli oireita diagnoosihetkellä, kolmella meningioomia oli useita ja kahdella meningiooma uusiutui. Kahdeksalla potilaalla meningiooma operoitiin, ja histologialtaan ne olivat yhtä lukuun ottamatta matala-asteisia.
Subject: lastentaudit
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
banerjee_joanna_dissertation_2020.pdf 1.769Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record