Genetic determinants of severe childhood-onset obesity

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Pediatria en
dc.contributor Kliininen tohtoriohjelma fi
dc.contributor Doktorandprogrammet i klinisk forskning sv
dc.contributor Doctoral Program in Clinical Research en
dc.contributor.author Loid, Petra
dc.date.accessioned 2020-12-17T05:21:40Z
dc.date.available 2021-01-12
dc.date.available 2020-12-17T05:21:40Z
dc.date.issued 2021-01-22
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-6789-7
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/323317
dc.description.abstract Childhood obesity is a complex disorder affected by genetic, epigenetic and environmental factors. The genetic background and pathogenesis of severe childhood obesity are incompletely understood. Different strategies have been used to elucidate the genetic factors involved in the development of obesity. Recent research on extreme phenotypes has identified several new obesity-related genes and has indicated that rare highly penetrant genetic variants may be involved in the development of severe childhood obesity. This study aimed to identify disease-causing genetic variants in severe childhood- onset obesity using various genetic approaches. We investigated the contribution of rare copy number variants (CNVs) and the rate and spectrum of rare variants in genes involved in the hypothalamic circuit in patients with severe early-onset obesity. We also searched for rare genetic variants in genes involved in pseudohypoparathyroidism and related disorders in patients with severe childhood obesity. A total number of 92 Finnish patients with severe early-onset obesity participated in this study. Hospital records were evaluated, and the patients were clinically examined. 67 normal-weight subjects were used as controls. Several different genetic methods were used, such as array comparative genomic hybridization (aCGH), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), methylation- sensitive MLPA (MS-MLPA), Sanger sequencing, targeted exome sequencing and whole genome sequencing. Additionally, subcutaneous adipose tissue from body mass index (BMI)-discordant siblings from a Swedish cohort was used for the gene expression analyses of candidate genes from the copy number analysis. We identified an enrichment of rare CNVs in subjects with severe childhood obesity (19%) compared to normal-weight controls (3%). Three of the identified CNVs comprised a known syndromic locus (16p11.2 deletion, 1q21.1 deletion and 22q11.21 duplication), five genes (ACE, EFEMP1, MCTP2, PCM1 and SORCS1) in the CNVs had previously been linked to obesity-related disorders and 10 genes (ACP6, ATR, BAZ2B, EFEMP1, KLF15, MACROD2, MAMLD1, MBD5, PCM1 and SORBS1) showed different expression in subcutaneous adipose tissue from BMI-discordant siblings. In targeted exome sequencing and methylation studies, we did not detect any pathogenic defects in the Gsα-cAMP signaling pathway genes GNAS, PRKAR1A and PDE4D. Using targeted exome sequencing, we identified rare (allele frequency <0.5%) pathogenic/likely pathogenic variants in genes involved in the leptin- melanocortin pathway or hypothalamic development in 8% of the subjects. The prevalence of pathogenic variants in MC4R was 2% in our cohort; a novel frameshift deletion in MC4R was found in two unrelated patients. Furthermore, we identified rare heterozygous missense variants in ADCY3, MYT1L, ISL1, LRP2 and a hemizygous missense variant in GRPR, possibly contributing to obesity in these patients. We also report a novel MYT1L frameshift deletion, detected by whole genome sequencing, in a patient with syndromic obesity. The results from our studies suggest a role of rare genetic variants in the hypothalamic circuit in the development of severe childhood obesity. Rare CNVs may also contribute to early-onset obesity. Next generation sequencing and CNV screening are useful tools to identify genetic defects in patients with severe childhood obesity. The findings from our study provide potential candidate genes for further studies. Identification of genetic causes of severe childhood obesity is important, because it can provide new tools for early diagnosis and development of novel treatments targeting specific genetic defects. However, despite extensive genetic studies, no disease-causing genetic aberrations could be identified in the majority of patients with severe early-onset obesity. en
dc.description.abstract Monet geneettiset, epigeneettiset ja ulkoiset tekijät vaikuttavat lapsuusiän lihavuuden kehittymiseen. Vaikean varhaisen lihavuuden tausta ja altistavat perintötekijät tunnetaan kuitenkin puutteellisesti. Geneettisten tekijöiden selvittämiseen on käytetty useita erilaisia lähestymistapoja. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on onnistuttu tunnistamaan vaikeasti lihavilla henkilöillä useita uusia sairausgeenejä ja osoitettu, että harvinaiset geenivariantit voivat olla vaikean lapsuusiän lihavuuden kehittymisen taustalla. Tutkimuksen tavoitteena oli uusien geneettisten menetelmien avulla tunnistaa geenivariantteja, jotka liittyvät lihavuuteen. Tutkittavat sairastivat lapsuusiässä alkanutta vaikeaa lihavuutta. Tutkimme perimässä esiintyvien harvinaisten kopiolukumuutosten ja hypotalamuksen signaalireittiin liittyvien harvinaisten geenivarianttien esiintyvyyttä tässä potilasryhmässä. Tutkimukseen osallistui 92 henkilöä, joilla oli diagnosoitu vaikea varhainen lihavuus. Tutkimusverrokkeina oli 67 normaalipainoista henkilöä. Käytimme useita geneettisiä menetelmiä, kuten kopiolukututkimusta, kohdennettua eksomisekvensointia ja koko genomin sekvensointia. Tutkimuksessa havaittiin enemmän harvinaisia kopiolukumuutoksia henkilöillä, joilla on vaikea varhainen lihavuus (19%), verrattuna normaalipainoisiin verrokkeihin (3%). Kohdennetussa eksomisekvensoinnissa havaittiin 8 %:lla potilaista harvinaisia variantteja geeneissä, jotka on liitetty leptiini-melanokortiinijärjestelmään tai hypotalamuksen kehitykseen. MC4R-geenin varianttien esiintyvyys kohortissamme oli 2%. Koko genomin sekvensoinnin avulla tunnistettiin uusi MYT1L-geenin mutaatio potilaalla, jolla on lihavuusoireyhtymä. Tuloksemme viittaavat siihen, että leptiini-melanokortiinijärjestelmän ja hypotalamuksen kehitykseen liittyvät harvinaiset geenivariantit voivat olla vaikean lapsuusiän lihavuuden kehittymisen taustalla. Lisäksi harvinaiset kopiolukuvariantit voivat myötävaikuttaa lapsuusiän vaikean lihavuuden syntyyn. Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät ja kopiolukututkimus ovat hyödyllisiä työkaluja geenivirheiden tunnistamisessa potilailla, joilla on vaikea varhainen lihavuus. Löysimme tutkimuksissamme myös mahdollisia uusia aiheuttajageenejä jatkotutkimuksia varten. Lapsuusiän vaikean lihavuuden taustalla olevien geneettisten syiden tunnistaminen on tärkeää, koska niiden avulla voidaan kehittää työkaluja sairauden varhaiseen diagnosointiin ja tunnistaa lääkekehittelyyn soveltuvia signaalireittejä. Laajoista geneettisistä tutkimuksista huolimatta suurimmalla osalla potilaista, joilla oli vaikea varhainen lihavuus, ei voitu havaita tautia aiheuttavaa geenimuutosta. fi
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso en
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-6788-0
dc.relation.isformatof Turku: Painosalama, 2020
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject lääketiede, lastentaudit
dc.title Genetic determinants of severe childhood-onset obesity en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Mäkitie, Outi
dc.ths Viljakainen, Heli
dc.ths Pekkinen, Minna
dc.opn Schleutker, Johanna
dc.type.dcmitype Text

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
loid_petra_dissertation_2021.pdf 1.533Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record