AHR ja immuunipuolustus

Abstract

Aryylihiilivetyreseptori (AHR) on laajalti eläinkunnassa esiintyvä solunsisäinen reseptori. Eläinlajien välillä AHR:n toiminnassa ja ligandien sitoutumisessa on eroja. AHR:n ligandirepertuaari on hyvin monimuotoinen ja eri ligandien molekyylirakenteet voivat poiketa hyvin paljon toisistaan. Transkriptiotekijänä AHR säätelee lukuisia geenejä ja reseptoriaktiivisuus johtaa etenkin vierasainemetaboliaan liittyvien entsyymien lisääntymiseen. AHR löydettiin jo 1970-luvulla 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) toksisuustutkimuksien yhteydessä, mutta sittemmin sen on todettu sitovan myös lukuisia muita ekso- ja endogeenisiä ligandeja. Myös mikrobien tuottamat molekyylit ja virulenssitekijät voivat toimia AHR:n ligandeina. Sen lisäksi että AHR välittää ympäristötoksikanttien myrkyllisiä vaikutuksia, reseptori osallistuu hyvin laajasti elimistön eri toimintoihin, mm. yksilönkehitykseen, hormonitasapainoon, vierasainemetaboliaan ja immuunivasteeseen. Tässä kirjallisuuskatsauksessa tarkastelen AHR:n vaikutuksia immuunipuolustukseen. Aiheen ympärillä on tällä hetkellä kiivasta tutkimusta ja tietämys lisääntyy jatkuvasti. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on kerätä aihealueen tämän hetkinen tietämys suomenkieliseksi yhteenvedoksi.

AHR:lla on tärkeä tehtävä immuunivasteiden säätelijänä. AHR:n puuttuminen ei estä immuunivasteen kehittymistä, mutta AHR-poistogeenisillä hiirillä on todettu liiallista sytokiinieritystä, endotoksiinihypersensitiivisyyttä ja lisääntynyttä alttiutta sairauksille. Reseptoriaktiivisuus vähentää B-solujen immunoglobuliinien luokanvaihtoa ja B-solujen kehittymistä plasmasoluiksi. Mahdollisesti sillä on vaikutusta myös B-solujen kehittymiseen muistisoluiksi. AHR-aktivaatio säätelee T-solujen erilaistumista reseptoriaktivaation kestosta ja voimakkuudesta riippuen. Jatkuva reseptoriaktiivisuus lisää säätelijä-T-solujen (Treg) erilaistumista ja vähentää auttaja-T-solujen (Th) erilaistumista, tämä T-solujen polarisaatio saa aikaan immunotoleranssin kehittymisen. AHR-aktivaatio siirtää dendriittisolujen toiminnan painopisteen antigeenien esittelemisestä immunotoleranssin kehittämiseen. AHR vaikuttaa myös solujen sytokiinituotantoon, erityisesti se lisää T-solujen ja ILC-solujen IL-22 sytokiinin tuotantoa. AHR on olennainen dendriittisolujen ja ILC-solujen normaalille kehittymiselle ja elinkaarelle.

AHR:lla on todettu olevan yhteyttä syöpiin, hyljintäreaktioihin, useisiin autoimmuunisairauksiin, iho- ja suolistosairauksiin. Näiden sairauksien patologiassa immuunivasteen säätely tai sen puute on olennaisessa osassa. Tulevaisuudessa AHR:n vaikutusten syvällinen ymmärtäminen ja haittavaikutuksiltaan minimaalisten, selektiivisten AHR-ligandien löytäminen mahdollistaisivat uusien lääkeinnovaatioiden kehittämisen.