Stabilization of amorphous indomethacin in aqueous suspensions

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151170
Title: Stabilization of amorphous indomethacin in aqueous suspensions
Author: Itkonen, Lauri
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2012
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151170
http://hdl.handle.net/10138/32523
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmaceutisk teknologi
Pharmacy Technology
Farmasian teknologia
Abstract: Improvements in drug screening technology have resulted in a situation where more poorly soluble compounds enter the drug development pipeline. Poor aqueous solubility is a major issue especially in preclinical toxicity testing, where the generation of high drug loads is needed. For oral delivery, liquid formulations are often used and suspensions are potential options for poorly soluble drugs. While several different techniques to enhance solubility exist, most of them have method specific disadvantages or are not universal. Solid state modification, and especially the use of the high energy amorphous form, offers an efficient technique to enhance dissolution properties of a wide range of compounds. A problem of the amorphous form, however, is its physical instability. Amorphous drug in aqueous suspension can re-crystallize via solid-solid and/or solution-mediated pathways. To maintain the solubility advantage of amorphous forms for sufficient period of time, stabilization is needed. One way to stabilize the amorphous form is to prepare a solid dispersion, where the amorphous drug is dispersed in a stabilizing hydrophilic carrier matrix. Another way to add stabilizing agents is to dissolve them into the suspension medium prior to the amorphous solids. Solubilizing polymers may elevate the equilibrium solubility and reduce the driving force for solution mediated crystallization. The aims of this study were to stabilize amorphous indomethacin in aqueous suspensions and to understand the mechanisms behind stabilization. Indomethacin (IND) was used as a poorly soluble model drug (BCS class II). Four different polymers (PVP, HPMC, HPMC-AS and Soluplus®) were selected as stabilizing agents. Crystallization of solid amorphous IND and the concentration of dissolved IND in water were studied after adding: i) the pure amorphous IND, ii) solid dispersions (SDs) at 1:1 and 9:1 drug:polymer ratios (w/w), and iii) the pure amorphous IND into aqueous medium containing predissolved polymer at concentrations of 10 mg/ml or 1 mg/ml, total drug and polymer concentrations being equivalent to 1:1 and 9:1 drug:polymer ratios (w/w) in the SDs, respectively. For HPMC-AS only a 1 mg/ml polymer concentration was used due to its limited solubility. Both the solid and solution phases of the suspension were analysed at different time points for up to 24 h or until crystallization had occurred. Phase transformations in the solid phase were analysed using ATR-FT-IR spectroscopy combined with principal component analysis. The concentration of dissolved drug over the time was assessed by UV spectroscopy. In general, all the polymers, either in SDs or pre-dissolved in medium delayed the onset of crystallization of amorphous IND. Higher polymer concentrations inhibited the crystallization longer than lower ones. A general trend was that SDs were superior in stabilization of amorphous solids, but pre-dissolved polymer solutions generated and maintained higher IND concentrations in solution. Of the four polymers studied, Soluplus® showed the most promising results: SD of Soluplus® and IND at 1:1 ratio (w/w) stayed amorphous in aqueous medium for more than 28 days. On the other hand, crystallization was quite rapid (30 min) when the amount of polymer was inadequate (9:1 w/w). Soluplus® solution (10 mg/ml) generated a 20-fold higher IND concentration than the corresponding SD, possibly due to micellisation. Different polymers showed different abilities to inhibit crystallization and enhance the drug concentration in solution. The addition method and the drug-polymer ratio had an influence on the stabilization abilities of the polymer. Stabilization mechanisms may be both thermodynamic (type of polymer) and kinetic(method of addition).Potentiaalisten lääkemolekyylien seulontatekniikoiden kehittyminen on johtanut siihen, että yhä useampi lääkeainekanditaatti on huonosti liukeneva. Huono vesiliukoisuus aiheuttaa ongelmia erityisesti prekliinisissä toksisuuskokeissa, joissa tarvitaan suuria lääkeaineannoksia. Tutkimuksissa oraaliseen annosteluun käytetään mielellään nestemäisiä valmisteita ja suspensiot sopivat hyvin huonoliukoisille aineille. On olemassa monia keinoja liukoisuuden parantamiseen, mutta yleensä ne sopivat yleensä vain tietynlaisille molekyyleille tai niiden käytössä on muita rajoituksia. Lääkeaineen kiinteän tilan muuntelu sopii useille erilaisille kiteisille lääkeaineille ja erityisesti korkea-energinen amorfinen muoto tarjoaa tehokkaan keinon parantaa liukoisuusominaisuuksia. Ongelmaksi voi kuitenkin muodostua amorfisen aineen fysikaalinen stabiilius. Vesisuspensiossa amorfinen aine voi kiteytyä kiinteän ja/tai liuos-tilan kautta. Jotta amorfisen muodon tuoma liukoisuusetu saataisiin säilytettyä riittävän pitkään, tarvitaan stabilointia. Yksi keino stabilointiin on kiinteät dispersiot, missä amorfinen lääkeaine sekoitetaan hydrofiiliseen apuaineeseen (esim. polymeeriin). Stabiloivia apuaineita voidaan liuottaa myös veteen, jolloin polymeeri voi esimerkiksi lisätä lääkeaineen liukoisuutta, vähentää ylikylläisyysastetta ja täten vähentää liuoksesta kiteytymiseen ajavaa voimaa. Työn tavoitteena oli stabiloida amorfinen indometasiini vesisuspensiossa polymeerien avulla ja ymmärtää mekanismeja stabiloinnin takana. Indometasiinia (IND) käytettiin huonoliukoisena mallilääkeaineena (BSC II). Neljä eri polymeeriä (PVP, HPMC, HPMC-AS ja Soluplus®) valittiin kokeisiin. Kiinteän amorfisen IND:n kiteytymistä ja liuenneen IND:n pitoisuutta tutkittiin lisäämällä: i) amorfista IND:a veteen, ii) kiinteää IND:polymeeri dispersiota veteen 1:1 ja 9:1 -suhteissa (m/m) ja iii) amorfista IND:a 10 tai 1 mg/ml polymeeriliuokseen, suspension lopullisten polymeeri - ja lääkepitosuuksien vastatessa kiinteiden dispersioiden 1:1 ja 9:1 -suhteita. HPMC-AS -polymeerista käytettiin vain 1 mg/ml liuosta rajallisen vesiliukoisuuden takia. Näytteitä otettiin sekä suspension kiinteästä että liuosfaasista aina 24 tuntiin asti tai kunnes kiteytyminen alkoi. Kiinteän tilan faasimuutokset analysoitiin ATR-FT-IR spektrometrillä yhdessä pääkomponenttianalyysin (PCA) kanssa. Liuenneen lääkeaineen pitoisuus mitattiin UV-spektrometrilla. Yleisesti ottaen kaikki kokeen polymeerit riippumatta polymeerin lisäämistavasta stabiloivat amorfista indometasiinia eli siirsivät kiteytymisen ajankohtaa myöhemmäksi verrattuna pelkkään amorfiseen indometasiiniin. Stabiloiminen oli tehokkaampaa käytettäessä korkeampia polymeeripitoisuuksia. Kiinteät dispersiot olivat liuotettuja polymeerejä parempia stabiloijia, mutta liuotetut polymeerit saivat aikaan korkeampia INDpitoisuuksia liuoksessa. Neljästä tutkitusta polymeerista Soluplus® osoitti parhaita tuloksia: kiinteä dispersio 1:1 -suhteella ei kiteytynyt yli 28 päivään vesiympäristössä. Toisaalta kiteytyminen oli nopeaa, kun polymeerin määrä ei ollut riittävä (9:1 -suhteella). 10 mg/ml Soluplus®-liuos liuotti 20 kertaa enemmän IND:a kuin vastaava kiinteä dispersio, luultavasti misellien muodotuksen takia. Yhteenvetona voi todeta, että eri polymeerit osoittivat erilaisia ominaisuuksia kiteytymisen estoon ja liukoisuuden parantamiseen. Polymeerien lisäämistapa ja lääkeaine-polymeeri -suhde vaikuttivat amorfisen indometasiinin kiteytymisen estoon. Stabilointimekanismit ovat todennäköisesti sekä termodynaamisia (polymeerityyppi) että kineettisiä (lisäämistapa).
Subject: amorphous
aqueous suspension
solid dispersion
polymer
stabilization
indomethacin
amorfinen
suspensio
kiinteä dispersio
polymeeri
stabilointi
indometasiini


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record