DNA methylation pattern for insufficient sleep and recovery

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6926-6
Title: DNA methylation pattern for insufficient sleep and recovery
Author: Lahtinen, Alexandra
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-03-05
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6926-6
http://hdl.handle.net/10138/326227
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Chronic insufficient sleep affects basic physiological processes and increases risk for various mental and somatic disorders. Despite the growing number of omics-studies, sleep laboratory studies conducted in human samples, as well as various experiments in animals, the biological mechanisms underlying the health consequences of curtailed sleep are not fully understood. This thesis was inspired by the hypothesis that the consequences of sleep loss may be reflected as changes in the epigenetic processes, with DNA methylation (DNAm) selected as the most feasible to study. The aim of this thesis was to elucidate biological pathways associated with chronic insufficient sleep, as well as to explore how transient and reversible DNAm changes triggered by sleep loss are. In the first study, a cross sectional genome-wide DNAm analysis (Epigenome-wide Association Analysis, EWAS) was performed in relation to self-reported insufficient sleep in individuals from a population-based sample and in relation to insufficient sleep (shift work disorder) among shift-workers from an occupational cohort. No genome-wide significant differences in DNAm were observed in cases versus controls. The study revealed that insufficient sleep was accompanied by the loss of methylation and DNAm alterations in genes enriched in nervous system development pathway. The karyoplot evidenced for several clusters of CpGs on various chromosomes, including a cluster of 12 CpGs on chromosome 17. The genes corresponding to these CpGs were previously associated with a rare genetic condition accompanied by disturbed sleep and inverted circadian rhythm. The second study examined dynamic DNAm changes in relation to recovery from a shift work disorder in the occupational cohort of shift workers across the genome. The results indicated that recovery during vacation leads to the restoration of DNAm and specifically affects genes involved in the activity of N-methyl-d-aspartate (NMDA) glutamate receptors. These findings provide evidence for the dynamic nature of human methylome and suggest CpG sites in genes Glutamate Ionotropic Receptor NMDA Type Subunit 2C (GRIN2C), cAMP Responsive Element Binding Protein 1 (CREB1), and Calcium/calmodulin Dependent Protein Kinase II Beta (CAMK2B) as putative indicators of recovery in a shift worker with shift work disorder. In the third study, we studied the effect of depressed sleep on DNAm in a sample of adolescents with comorbid depression and insomnia as compared to healthy controls. No genome-wide significant differences in DNAm appeared in cases versus controls. However, the top findings of DNAm analyses were enriched in the synaptic long-term depression (LTD) pathway, emphasizing the role of sleep in synaptic plasticity and the widespread physiological consequences of disturbed sleep. Based on these findings, it can be concluded that chronic insufficient sleep is associated with a specific DNAm pattern in blood leukocytes, evidencing for the systemic physiological wide-spread consequences of curtailed sleep. Some of these specific DNAm alterations appeared to be reversible, once individuals restored sleep during two weeks of vacation. Altogether, this thesis contributes to an understanding of the changes triggered by sleep loss in a highly complex and dynamic regulatory mechanism, human DNA methylome.Univaje on terveydelle haitallista ja lisää pitkäaikaisena psykiatristen ja somaattisten sairauksien riskiä. Univajeen patofysiologisia mekanismeja on tutkittu erilaisissa tutkimusasetelmissa ja kokeellisissa malleissa, mutta sen aiheuttamien terveyshaittojen taustalla olevat molekyylibiologiset mekanismit ovat vielä pitkälti tuntemattomia. Tämän väitöskirjan kantavana hypoteesina oli, että univaje johtaa epigeneettisten prosessien – erityisesti DNA:n metylaation – muutoksiin. Selvitimme ensimmäisessä osatyössä riittämättömän unen ja veren valkosolujen DNA-metylaation välisiä yhteyksiä yleisväestössä ja vuorotyötä tekevillä. Tutkimus osoitti, että riittämättömään yöuneen liittyy matalampia DNA:n metylaatiotasoja ja metylaatiotasojen muutoksia hermoston kehitykseen ja toimintaan liittyvissä geeneissä. Osa poikkeavasti metyloituneista geeneistä on liitetty aiemmin sellaisiin harvinaisiin perinnöllisiin sairauksiin, joiden oireina on unen ja vuorokausirytmin häiriöitä. Tarkastelimme toisessa osatyössä valkosolujen DNA:n metylaation dynaamisia muutoksia vuorotyötä tekevillä työjakson aikana sekä vuosiloman jälkeen. Tulokset osoittivat, että vuorotyö-unihäiriöstä kärsivillä oireiden väistyminen ja palautuminen lomajakson aikana johti myös DNA-metylaatiomuutosten palautumiseen. Työssä osoitettiin DNA:n metylaation dynaaminen luonne erityisesti NMDA-glutamaattireseptorien kohdalla ja siten niiden mahdollinen merkitys vuorotyöunihäiriön synty- ja palautumismekanismeissa. Selvitimme kolmannessa tutkimuksessa DNA-metylaatiomuutoksia nuorilla masennuksesta ja unettomuudesta kärsivillä potilailla. Polkuanalyysit antoivat viitteitä siitä, että muistimekanismeihin liittyvän synaptisen polun geenien metylaatiotasot olivat potilailla poikkeavat terveisiin verrokkeihin verrattuna. Löydös sopii hyvin siihen, että riittävä yöuni on tärkeää muistin ja oppimisen toiminnan kannalta. Tulosten perusteella voidaan päätellä, että pitkäaikaiseen univajeeseen liittyy veren valkosolujen DNA-metylaation muutoksia, jotka voivat välittää univajeeseen liittyviä laajoja fysiologisia seuraamuksia. Osa muutoksista oli palautuvia lepojakson jälkeen. Kaiken kaikkiaan väitöskirjatutkimus lisää osaltaan ymmärrystä siitä, kuinka univajeen fysiologiset vaikutukset välittyvät epigeneettisten mekanismien ja erityisesti DNA:n metylaation kautta.
Subject: psychiatry
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
lahtinen_alexandra_dissertation_2021.pdf 1.718Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record