Armed oncolytic immunotherapies for overcoming tumor induced immune suppression.

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7203-7
Title: Armed oncolytic immunotherapies for overcoming tumor induced immune suppression.
Author: Zafar, Sadia
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-04-23
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7203-7
http://hdl.handle.net/10138/328403
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Dendritic cells (DCs) are the sentinels of the immune system and are specialized in initiating adaptive immune responses by presenting foreign antigens to T cells. Thus, dendritic cells are critical regulators of immune responses and accordingly have been a focus of cancer immunotherapy research. DC therapy is considered as a promising approach in cancer immunotherapy. However, DC-based vaccines have shown limited efficacy in clinical trials. Oncolytic adenovirus replicates and lyses only cancer cells. Virus-mediated lysis of cancer cells also induces danger signals and exposes tumor epitopes that promote immune system activation against cancer. This study investigated the oncolytic adenovirus 3 coding for CD40 Ligand: Ad3-hTERT-CMV-CD40L (also known as TILT-234) as an enhancer of DC therapy. In the first study, human cancer patient data suggested that intravenous adenovirus administration is able to transduce distant tumors and virally-produced CD40L can activate DCs in situ. Studies with mice suggested that the virus possesses potent antitumor activity. In the second study, treatment with Ad3-hTERT-CMV-CD40L and DCs showed 100% survival of humanized mice and resulted in greater antitumor efficacy than either approach as monotherapy. The third study focused on the treatment of prostate cancer. In this study, treatment with companion therapy (i.e. Ad3-hTERT-CMV-CD40L and DC therapy) was shown to induce greater antitumor immune responses in vivo and in established prostate cancer histocultures. In the fourth study, we focused on the interaction of a chimeric adenovirus Ad5/3 with human lymphocytes and erythrocytes. This study showed that the binding of Ad5/3 with human lymphocytes and erythrocytes occurs in a reversible manner, which enables the virus to transduce different tumors and to retain oncolytic potency both in vitro and in vivo, with or without neutralizing antibodies. In summary, the first three studies demonstrated the ability of Ad3-hTERT-CMV-CD40L to modulate the tumor microenvironment and that local delivery of CD40L is safe and efficient regarding DC therapy. In conclusion, Ad3-hTERT-CMV-CD40L was shown to be a potential enabler of DC therapy. The fourth study revealed the ability of a chimeric Ad5/3 adenovirus to transduce non-injected tumors through blood, even in the presence of neutralizing antibodies.Dendriittisolut ovat immuunijärjestelmän säätelijöinä erikoistuneet adaptiivisen immuniteetin aktivoimiseen esittelemällä vieraita antigeenejä T-soluille. Dendriittisolut ovat siten kriittinen osa immuunivasteiden säätelyä, ja ne ovat olleet kiinnostuksen kohde on myös syövän immunoterapian tutkimuksessa. Dendriittisoluterapia on yksi lupaavista syövän immunoterapian muodoista. Dendrittisoluihin perustuvat rokotteet ovat kuitenkin osoittautuneet melko tehottomiksi kliinisissä lääketutkimuksissa. Onkolyyttiinen adenovirus jakaantuu ja tuhoaa vain syöpäsoluja. Viruksen aikaansaama syöpäsolun hajoaminen aktivoi immuunijärjestelmän syöpäsoluja vastaan lähettämällä vaarasignaaleja ja paljastaen kasvainsolujen epitooppeja. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin onkolyyttisen, CD40-ligandia koodaavan serotyypin 3 adenoviruksen Ad3-hTERT-CMV-CD40L (toiselta nimeltään TILT-234) tehoa dendriittisoluterapian tehostajana. Ensimmäisessä tutkimuksessa potilasnäytteistä kerätystä datasta osoitettiin suonenkautta annostellun adenoviruksen kykenevän infektoimaan etäisiä kasvaimia ja viruksen tuottamana CD40-ligandin kykenevän aktivoitumaan dendriittisoluja in situ. Hiirillä tehdyissä kokeissa viruksella osoitettiin olevan tehokas kasvaintenvastainen aktiivisuus. Toisessa tutkimuksessa Ad3-hTERT-CMV-CD40L -viruksen ja dendriittisolujen yhdistelmähoidolla 100% humanisoiduista hiiristä säilyivät elossa. Yhdistelmällä saavutettiin parempi teho kuin kummallakaan terapiamuodolla yksin. Kolmannessa tutkimuksessa tutkittiin eturauhassyöpää. Tässä tutkimuksessa yhdistelmähoidolla saavutettiin parempi hoitoteho sekä syövänvastainen immuuniaktivaatio in vivo sekä kudosviljelmissä. Neljännessä tutkimuksessa keskityttiin Ad5/3 adenoviruksen interaktioon ihmisen imusolujen ja punasolujen kanssa. Tutkimuksessa osoitettiin Ad5/3 viruksen pystymään sekä kiinnittymään että irtoamaan imu- ja punasoluista, minkä ansiosta virus voi infektoida eri kasvaimia säilyttäen kykynsä tuhota syöpäsoluja in vitro ja in vivo, huolimatta siitä oliko paikalla neutralisoivia vasta-aineita vai ei. Yhteenvetona, kolme ensimmäistä tutkimuksista osoittivat Ad3-hTERT-CMV-CD40L -viruksen kykenevän muokkaamaan kasvaimen ympäristöä ja paikallisen CD40L siirtogeenin tuotannon olevan turvallinen ja toimivan tehokas dendriittisoluterapian kanssa. Loppupäätelmänä, Ad3-hTERT-CMV-CD40L -viruksen voidaan katsoa olevan potentiaalinen tehostaja dendriittisoluterapialle. Neljännessä tutkimuksessa osoitettiin myös Ad5/3 viruksen kykenevän infektoimaan kasvaimia suonensisäisesti annosteltuna, myös silloin kuin paikalla oli neutralisoivia vasta-aineita.
Subject: oncology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
zafar_sadia_dissertation_2021.pdf 1004.Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record