Proteogenomics methods for translational cancer research

Abstract

Cancer continues to be a major clinical and societal challenge. Globally, the cancer burden rises every year with a new record of 18.1 million new cases and 9.6 million cancer deaths, as reported by the World Health Organization. Despite the increased financial efforts of western countries to cure this disease, it is expected that in the year 2040, over one-third of the population will be diagnosed with cancer.

The gap in translating basic research into clinical benefit requires cross-disciplinary approaches to harness large data from the complex molecular systems and cellular organization within the tumor. The main obstacles in current cancer care are late detection and therapy resistance. While high-throughput and single-cell methodologies have become an advisable tool to analyze molecular profiles, their use for clinical decision-making is still missing.

This thesis aims to propose efficient methodologies to connect molecular and cellular profiling research to cancer therapy outcomes. In the first and second publications, we made available software to rapidly analyze large mass cytometry data with high resolution and interaction-assisted interpretation steps for the analysis. These methods allow the rapid profiling of tumor cell populations and their association with therapy response. As part of the third project, we developed new image analysis methods to identify therapy response predictors from highly multiplexed images. We found that spatial organization within the tumor microenvironment was highly associated with DNA damage genome scarring. In the fourth study, we designed a new method to identify epigenetically reversible drug resistance mechanisms in tumor cells.

The application of novel methodologies contributed to a better understanding of the roles of genomic and proteomic features in the tumor-immune microenvironment in response to modern anti-cancer therapies.

Syöpä on edelleen merkittävä kliininen ja yhteiskunnallinen haaste. Maailmanlaajuisesti syöpätapausten määrä nousee vuosittain, uuden ennätyksen ollessa Maailman terveysjärjestö WHO:n mukaan 18,1 miljoonaa uutta tapausta ja 9,6 miljoonaa syöpäkuolemaa. Huolimatta länsimaiden lisääntyneistä taloudellisista ponnisteluista tämän taudin parantamiseksi, on odotettavissa, että vuonna 2040 yli kolmanneksella väestöstä tullaan diagnosoimaan syöpä.

Aukko perustutkimuksen muuntamisessa kliiniseksi hyödyksi vaatii monialaisia ​​lähestymistapoja, jotta voidaan hyödyntää suuria määriä dataa kasvaimen sisäisistä monimutkaisista molekyylijärjestelmistä ja solurakenteesta. Suurimmat esteet nykyisessä syöpähoidossa ovat myöhäinen havaitseminen ja hoitoresistenssi. Vaikka suuritehoisesta tutkimuksesta, eli automatisoinnin avulla tehostetusta mittauksesta, ja yksittäisen solutason tutkimusmenetelmistä on tullut suositeltu työkalu molekyyliprofiilien analysointiin, niiden käyttö hoitopäätösten teossa puuttuu yhä.

Tämän tutkielman tarkoituksena on esittää tehokkaita menetelmiä molekyylien ja solujen profilointitutkimuksen yhdistämiseksi syöpähoitojen tuloksiin. Ensimmäisessä ja toisessa julkaisussa kehitimme ohjelmiston, jolla voidaan analysoida nopeasti suuren kokoluokan massasytometriadataa korkealla resoluutiolla ja hyödyntää interaktiivisia tulkintavaiheita analyysissä. Nämä menetelmät mahdollistavat kasvainsolukantojen nopean profiloinnin ja niiden yhdistämisen hoitovasteeseen. Kolmannen projektin osana kehitimme uusia kuva-analyysimenetelmiä hoitovastetta ennustavien markkereiden tunnistamiseksi erittäin monikanavaisista kuvista. Havaitsimme, että solujen järjestäytyminen kasvaimen mikroympäristössä oli voimakkaasti yhteydessä DNA-vaurion aiheuttamaan genomin arpeutumiseen. Neljännessä tutkimuksessa suunnittelimme uuden menetelmän epigeneettisesti kumottavien lääkeresistenssimekanismien tunnistamiseksi kasvainsoluissa.

Uusien tutkimusmenetelmien soveltaminen johti parempaan ymmärrykseen genomin ja proteomin ominaisuuksien roolista kasvaimen immuunimikroympäristössä ja niiden merkityksestä nykyaikaisten syöpähoitojen vasteeseen.