Henoch-Schöleinin purppuran geneettinen tausta ja yhteiset geneettiset tekijät tulehduksellisen suolistosairauden kanssa

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, Bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta fi
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences en
dc.contributor Helsingfors universitet, Bio- och miljövetenskapliga fakulteten sv
dc.contributor.author Nihtilä, Julia
dc.date.issued 2021
dc.identifier.uri URN:NBN:fi:hulib-202104071863
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/328809
dc.description.abstract Henoch-Schöleinin purppura (HSP) on pienten verisuonten tulehdussairaus, jolle on ominaista IgA-immuunikompleksien kertyminen verisuonten seinämille sekä IgA:n epänormaalit glykosylaatiokuviot. HSP on autoimmuunisairaus kuten esimerkiksi tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD). HSP:n geneettistä taustaa ei ole aiemmin tutkittu suomalaisessa populaatiossa, ja sille on tehty aiemmin vain yksi genominlaajuinen assosiaatioanalyysi, joten tässä tutkimuksessa on tarkoituksena sekä käyttää suomalaista aineistoa että suorittaa HSP:lle toinen genominlaajuinen assosiaatioanalyysi. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan HSP:n geneettistä taustaa genominlaajuisilla assosiaatioanalyyseillä laaduntarkkailun läpäisseille 424 041 genotyypitetylle SNP:lle sekä niistä imputoiduille HLA-alleeleille ja HLA-geenien alleelitason proteiinisekvensseille tavoitteena replikoida aiempia HSP:n assosiaatiotuloksia suomalaisessa aineistossa. Assosiaatioanalyyseihin osallistui laaduntarkkailun jälkeen 46 HSP-yksilöä sekä 18 757 verrokkia (216 luuydinluovuttajaa ja 18 541 verenluovuttajaa). HLA-imputaatiossa käytettiin R-ohjelman pakettia HIBAG, ja assosiaatioanalyyseissä SPAtest-pakettia. Assosiaatioanalyysissä genominlaajuisen merkitsevyyskynnyksen läpäisi kromosomin kuusi kohta HLA-alueella (pienimmän p-arvon SNP: p-arvo 6,57 x 10-10, vetosuhde 0,14 ja 95 prosentin luottamusväli 0,1-0,2), jolla sijaitsi sekä HSP:lle altistavia että siltä suojaavia SNP:itä. HLA-alleeleista DQB1*05:01, DQA1*01:01 ja DRB1*01:01 olivat HLA-alleelien assosiaatioanalyysissä merkitseviä (p-arvot 4,99 x 10-9, 1,04 x 10-8ja 2,37 x 10-8) ja HSP:lle altistavia, samoin viisi merkitsevää aminohappopositiota, jotka olivat sekä HSP:lle altistavia että siltä suojaavia, sijaitsivat myös näissä geeneissä (p-arvot 3,9 x 10-10, 7,37 x 10-9, 1,26 x 10-8, 1,69 x 10-8 ja 2,41 x 10-8). Lisäksi tässä tutkielmassa verrataan HSP:n geneettistä taustaa tulehduksellisten suolistosairauksien geneettiseen taustaan vertaamalla sairauksien GWAS-tuloksia keskenään sekä genominlaajuisesti, HLA-alleeleittain ja HLA-proteiinisekvensseittäin. IBD:n assosiaatioanalyyseissä oli 49 IBD-yksilöä ja samat verrokit kuin HSP:llä (18 757 yksilöä) laaduntarkkailun jälkeen. Tilastollisen tarkastelun valossa näillä sairauksilla näyttäisi olevan hieman yhteistä perinnöllistä taustaa. Tulosten perusteella HSP näyttää olevan pääasiassa HLA-luokkaan kaksi assosioituva sairaus. Tulos on sopusoinnussa aiempien HSP:n HLA-tutkimusten kanssa, jotka myös ovat liittäneet HSP:n HLA-luokkaan kaksi. Tulos myös toistaa aiemman GWAS-analyysin löydöksen HLA-luokan kaksi alleelien osalta. Näiden tulosten perusteella on todennäköistä, että samat HLA-alleelit sekä suomalaisessa että espanjalaisessa populaatiossa ovat HSP:n merkittäviä geneettisiä taustatekijöitä. IBD:n ja HSP:n yhteys voisi mahdollisesti liittyä mekanismiltaan suolistomikrobien osallisuuteen autoimmuunisairauksien puhkeamisessa geneettisesti alttiissa yksilöissä. fi
dc.description.abstract Henoch-Schölein purpura (HSP) is a vasculitis of small vessels and its characteristics include abnormal accumulation of IgA immunocomplexes on vessel walls as well as abnormal glycosylation patterns of IgA. HSP is an autoimmune disease like inflammatory bowel diseases (IBD). The genetic background of HSP has not been studied in Finnish population before, and only one genome-wide association study has been conducted for HSP before. Therefore investigating the Finnish genetic associations of HSP on a genome-wide level is of value. In this study the genetic background of HSP is studied with genome-wide association analyses performed on 424,041 genotyped SNPs passing quality control, HLA alleles imputed from the SNPs, and for their allele-level HLA protein sequences with the aim of replicating previous HSP associations in a Finnish cohort. There were 46 HSP individuals and 18,757 controls (216 bone marrow donors and 18,541 blood donors) passing quality control and included in the study. R package HIBAG was used for HLA imputation, and SPAtest package was used for the association analyses. In the association analyses, a region in chromosome 6 passed genome-wide significance (SNP with the smallest p-value: p 6,57 x 10-10, OR 0.14[0.1-0.2]) and the region contained both predisposing and protective associations. Of HLA alleles, DQB1*05:01, DQA1*01:01 ja DRB1*01:01 surpassed genome-wide significance level (p values 4,99 x 10-9, 1,04 x 10-8 and 2,37 x 10-8, respectively) and were positively associated with HSP. Five amino acid positions were significantly associated with HSP (p-values 3,9 x 10-10, 7,37 x 10-9, 1,26 x 10-8, 1,69 x 10-8 and 2,41 x 10-8), being both protective and predisposing to HSP. In addition, the genetic background of HSP was compared with that of IBD by comparing their GWAS results of genotyped SNPs, HLA alleles and their protein sequences. There were 49 IBD patients after quality control, and the same controls as for HSP (18,541 individuals) were included in the association analyses of IBD. The diseases seem to share some of their genetic background. According to the results, HSP seems to associate primarily with HLA class 2 and the result is also compatible with previous studies linking HSP to this region. The results also replicate previous GWAS findings in HLA class 2. According to this it is likely that the same HLA alleles are notable genetic factors in both Finnish and Spanish populations. The connection between HSP and IBD could potentially have to do with intestinal microbes aiding the onset of autoimmune diseases in genetically susceptible hosts. en
dc.language.iso fin
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher University of Helsinki en
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.subject HSP
dc.subject IgAV
dc.subject IBD
dc.subject GWAS
dc.subject HLA
dc.title Henoch-Schöleinin purppuran geneettinen tausta ja yhteiset geneettiset tekijät tulehduksellisen suolistosairauden kanssa fi
dc.title.alternative The genetic background of Henoch-Schölein purpura and its shared genetic factors with inflammatory bowel diseases en
dc.type.ontasot pro gradu -tutkielmat fi
dc.type.ontasot master's thesis en
dc.type.ontasot pro gradu-avhandlingar sv
dct.identifier.urn URN:NBN:fi:hulib-202104071863
dc.subject.specialization Genetiikka ja genomiikka fi
dc.subject.specialization Genetics and Genomics en
dc.subject.specialization Genetik och genomik sv
dc.subject.degreeprogram Genetiikan ja molekulaaristen biotieteiden maisteriohjelma fi
dc.subject.degreeprogram Master's Programme in Genetics and Molecular Biosciences en
dc.subject.degreeprogram Magisterprogrammet i genetik och molekylära biovetenskaper sv

Files in this item

Files Size Format View
Julia_Nihtila_tutkielma_2021.pdf 2.398Mb application/pdf View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record