Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

A Study of Candidate Genes in Depression and Disturbed Sleep

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, biomedicinska institutionen sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine en
dc.contributor Public Health Genomics Unit, National Institute for Health and Welfare,Helsinki, Finland en
dc.contributor Institute for Molecular Medicine, Helsinki, Finland en
dc.contributor Institute of Biomedicine, Department of Physiology, University of Helsinki, Finland en
dc.contributor Department of Psychiatry, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland en
dc.contributor.author Utge, Siddheshwar J. fi
dc.date.accessioned 2012-04-23T10:30:26Z
dc.date.available 2012-05-08 fi
dc.date.available 2012-04-23T10:30:26Z
dc.date.issued 2012-05-18 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-952-245-651-9 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/32908
dc.description.abstract Depression is a complex psychiatric disorder that comprises a variety of symptoms. In addition to depressed mood state, depression has symptoms of disturbed sleep such as early morning awakenings and fatigue. Poor sleep has been demonstrated to be one of the modifiable risk factors in the onset of depression. However, the mechanisms remain largely unknown. In the present study, depressive patients from the Finnish population-based samples were grouped according to the presence or absence of disturbed sleep. The genetic background of depression was hypothesized to be different between the groups. The regulation of sleep, and of mood, was assumed to partly share a common genetic background. The aim of this thesis was to identify genetic variants associated with depression and disturbed sleep in order to gain a better understanding of this hypothesis in the population-based Finnish samples. First, the association between genetic markers from 14 functionally-relevant candidate genes was assessed. These genes were related to serotonergic and glutamatergic neurotransmission, to neural plasticity, and to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA-axis) with depression, depression with early morning awakenings, and depression with fatigue in a sample from the population-based Health 2000 survey. Overall, 1654 individuals were studied (384 depressed patients and 1270 population-matched controls). The data suggested that allelic variants from a gene coding for a key regulatory protein of the serotonergic neurotransmission system, TPH2, is associated with depression accompanied by fatigue in females. An association between a numbers of genes related to glutamatergic neurotransmission and neural plasticity, such as GAD1, GRIA3, and BDNF with depression accompanied by fatigue in females. A significant association between CREB1, a neural plasticity related gene, and depression in men, was also identified. Of the genes related to the HPA-axis, an association was found between CRHR1 and depression accompanied by early morning awakenings in females. The hypothesis was then expanded to encompass 18 genes from the circadian system in the same study subjects (N=1654) from the Health 2000 cohort. In this study, a significant association of two distinctive allelic variants of TIMELESS was associated with depression accompanied by fatigue (Permutation-based corrected empirical P=0.0056), to seasonal mood fluctuation (Pointwise P=0.016) in females, and with depression accompanied by early morning awakenings (Permutation-based corrected empirical P=0.0374) in males. In an independent set of 1512 control individuals (Genmets (D-) sample) from the complete Health 2000 cohort, the same variant was also associated with seasonal mood fluctuation (Pointwise P=0.036) in females, and with early morning awakenings (Pointwise P=0.038) or fatigue (Pointwise P=0.0016) in healthy males. Finally, the shared genetic background for sleep and mood in healthy individuals (N=3147) drawn from the population-based Health 2000 and FINRISK study 2007 survey was examined. In this study, for association analyses with sleep duration, 23 variants from 12 candidate genes were selected that had shown association (P less than 0.05) with depression and disturbed sleep in studies I and II. A significant association of a GRIA3 variation with sleep duration in females (Permutation-based corrected empirical P=0.00001) was identified. The frequency of the allele which associated with depression was highest among females who slept for 8 hours or less in all age groups younger than 70 years. However, no prominent associations were found among males, suggesting a sex-specific effect for the X-chromosomal GRIA3 gene. In conclusion, these results support the involvement of genes related to serotonergic (TPH2) or glutamatergic neurotransmission (GAD1, GRIA3), to neural plasticity (CREB1), to the HPA-axis (CRHR1), and the circadian system (TIMELESS), in the genetic aetiology of depression and disturbed sleep. The results obtained in this thesis support the hypothesis that the different phenotypes of depression and disturbed sleep would also be genetically distinct. Depression is heterogeneous and its genetic background may be partly different in women and men. This study also shows that the regulation of sleep and of mood may have a common genetic background. en
dc.description.abstract Depressio on merkittävä psykiatrinen sairaus, johon kuuluu masentuneen mielialan lisäksi joukko muita oireita kuten unen häiriintymiseen liittyvät aamuyön heräilyt tai väsymys. Useat epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että heikko uni on yksi merkittävimmistä depression riskitekijöistä. Jaottelimme tutkimuksessamme potilaat sen mukaan, ilmenikö heillä unen häiriöihin liittyviä oireita. Hypoteesinamme oli, että geneettinen depressioalttius olisi ainakin osin erilainen riippuen siitä, ilmeneekö potilaalla häiriintyneeseen uneen liittyviä oireita. Toinen tutkimushypoteesimme oli, että unen ja mielialan geneettisessä säätelyssä on ainakin osin yhteneväisiä mekanismeja. Selvitimme aluksi toiminnallisten, serotoniini- tai glutamiinihermovälitykseen, plastisuuteen ja stressinsäätelyyn liityvien ehdokasgeenien assosiaatiota (i) depressioon, (ii) depressioon ja aamuyön heräilyyn ja (iii) depressioon ja väsymykseen väestöpohjaisessa Terveys 2000-aineistossa. Tuloksemme osoittivat että osa geeneistä, kuten serotoniinin tuottoa aivoissa säätelevä TPH2, liittyy depressioon naisilla silloin kun oireena on myös väsymystä. Lisäksi havaitsimme naisilla useiden eri glutamiinivälitykseen sekä plastisuuteen liittyvien geenien assosiaation depressioon ja väsymykseen ja stressinsäätelyjärjestelmän CRHR1-geenin assosiaation depressioon ja aamuyön heräämisiin. Miehillä totesimme depression merkittävän assosiaation CREB1 geeniin. Laajensimme tutkimuksemme vuorokausirytmiä sääteleviin ns. kellogeeneihin. Havaitsimme kahden eri TIMELESS-geenimuodon assosioituvan depressioon ja väsymykseen sekä depressioon ja aamuyön heräämiseen miehillä. Samat riskivariantit asioituivat myös terveillä naisilla mielialan vuodenaikaiseen vaihteluun ja miehillä aamuyön heräilyihin. Tutkimme myös depression ja mielialan geneettistä taustaa selvittämällä aiemmin tunnistamiemme riskivarianttien vaikutusta unen pituuteen terveillä, Terveys 2000 ja Finriski 2007 aineistoista poimituilla yksilöillä. Tunnistimme glutamiinireseptoria koodaavan GRIA3-geenin variaation assosiaation unen pituuteen. Sama alleeli, joka assosioitui naisilla depressioon, assosioitui terveillä naisilla lyhyeen yöuneen. Tuloksemme osoittavat, kuinka serotoniini- (TPH2) ja glutamiinihermovälitykseen (GAD1, GRIA3), plastisuuteen (CREB1), HPA-akselin toimintaan (CRHR1) tai sirkadiaaniseen systeemiin (TIMELESS) liittyvillä geeneillä on tehtävä depression ja häiriintyneen unen etiologiassa. Tuloksemme viittaavat siihen, että depression etiologia olisi ainakin osittain erilainen riippuen potilaan oirekuvasta etenkin unen häiriön suhteen. Tuloksemme osoittavat myös depression heterogeenisyyden ja sen, että sairauden geneettinen etiologia on ainakin osittain erilainen naisilla ja miehillä. Lisäksi löydöksemme antavat viitettä siitä, että unen ja mielialan geneettinen säätely sisältävät päällekkäisiä, mm. glutamiinihermovälitykseen liittyviä mekanismeja. Jatkotutkimuksia tarvitaan, jotta voisimme ymmärtää näitä mekanismeja paremmin. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-952-245-650-2 fi
dc.relation.isformatof Tampere, Finland: Juvenes print - Tampereen Yliopistopaino Oy, 2012 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject lääketiede fi
dc.title A Study of Candidate Genes in Depression and Disturbed Sleep en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Paunio, Tiina fi
dc.ths Porkka-Heiskanen (Stenberg), Tarja fi
dc.opn Zee, Phyllis C. fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
astudyof.pdf 2.244Mb PDF View/Open
This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account