Development and characterization of a repetitive mild traumatic brain injury mouse model

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202104201913
Title: Development and characterization of a repetitive mild traumatic brain injury mouse model
Alternative title: Toistetun lievän traumaattisen aivovaurion hiirimallin kehitys ja karakterisointi
Author: Anttila, Emmi
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202104201913
http://hdl.handle.net/10138/329210
Thesis level: master's thesis
Degree program: Proviisorin koulutusohjelma
Master's Programme in Pharmacy
Utbildningsprogrammet för provisorexamen
Specialisation: Farmakologia
Pharmacology
Farmakologi
Abstract: Lievä traumaattinen aivovamma (traumatic brain injury, TBI) on päähän kohdistuva vamma, joka on seuraus ulkoisesta voimasta, ja joka häiritsee normaalia aivotoimintaa. Se on yleisin traumaattisista aivovammoista, ja se on yleinen erityisesti kontaktiurheilulajien harrastajilla ja sotilailla. Lievä TBI ei tyypillisesti aiheuta selkeitä rakenteellisia muutoksia aivoissa, mutta se voi indusoida pysyviä kliinisiä oireita, sekä aivojen mikroskooppisia patologisia muutoksia, jotka voivat lopulta johtaa neurodegeneraatioon, ja lisätä riskiä useisiin sairauksiin. Lievä TBI on riskitekijä useille neurodegeneratiivisille sairauksille, kuten Alzheimerin taudille, Parkinsonin taudille, amyotrofiselle lateraaliskleroosille ja krooniselle traumaattiselle enkefalopatialle. Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite oli kehittää toistetun lievän TBI:n hiirimalli tulevia tutkimuksia varten päävammojen ja neurodegeneraation tutkimisessa. Päävamma aiheutettiin ehjän kallon ja päänahan päälle elektromagneettisella iskulaitteella. Kirjallisuutta ja pilottitutkimuksia käytettiin määrittämään iskulaitteen asetukset, joilla aivovamman voimakkuudesta saatiin haluttu. Lievän TBI-mallin karakterisointikriteerit ottivat huomioon ne kriteerit, joilla ihmisen lievää TBI:tä määritellään, sekä usein havaitut toistetun lievän TBI:n pitkäaikaiset löydökset: neurodegeneraatio tau-proteiiniin liittyvänä patofysiologiana, neuroinflammaatio sekä muistiongelmat. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena oli alustavasti testata prolyyli oligopeptidaasin (PREP) inhibiittoria lievän TBI:n aiheuttamiin käyttäytymis- ja histologisiin muutoksiin. Lievän TBI-mallin toimimista tutkittiin histopatologisin menetelmin, sekä käytöskokeilla. Hiirillä teetettiin lähtötilanteessa käytöskokeet, jonka jälkeen indusoitiin toistettu (1 isku 24 tunnin välein, yhteensä 5 iskua) lievä TBI-iskusarja. Hiiriä seurattiin iskujen jälkeen noin 3 kuukautta, jonka aikana suoritettiin useita käytöskoesarjoja. Barnes maze ja novel object recognition -testejä käytettiin muistitoimintojen tutkimisessa, ja lokomotorista aktiivisuustestiä käytettiin yleisen lokomotorisen aktiivisuuden tutkimisessa. Hiirten lopetuksen jälkeen tau-proteiinin määrää sekä tulehdusvastetta aivoissa tutkittiin histopatologisin määrityksin. Johtuen tutkimuksen pienestä eläinmäärästä, saadut tulokset ovat suuntaa antavia, ja ne pitää varmistaa tulevissa tutkimuksissa. Iskuryhmällä havaittiin kohonneempi tulehdusvaste sekä lisääntynyt tau-proteiinin määrä verrattuna kontrolliryhmään, mutta tilastollisia määrityksiä ei voitu tehdä. Muistitoiminnot olivat hieman huonommat iskuryhmässä kuin kontrolliryhmässä, mutta tulosten merkitsevyys on epäselvä. Lievät TBI-iskut eivät vaikuttaneet lokomotoriseen aktiivisuuteen. PREP-inhibitio nosti hiirten lokomotorista aktiivisuutta, mutta tulosten merkittävyys on epäselvä. Kehitetty lievä TBI-malli vaikuttaa lupaavalta, ja karakterisointikriteerit täyttyivät osittain. Tutkimuksen tulokset pitää varmistaa tulevissa tutkimuksissa isommilla eläinmäärillä. Kehitettyä mallia voidaan hyödyntää aivovammojen ja neurodegeneraation tutkimuksessa, sekä lievän TBI:n aiheuttamien muutosten hoitovaihtoehtojen tutkimisessa. Neurodegeneratiivisille sairauksille ei ole tällä hetkellä olemassa parantavaa hoitoa, ja siksi neurodegeneraation ja sen riskitekijöiden tutkiminen on hyvin tärkeää.Mild traumatic brain injury (TBI) is defined as an injury that disrupts the normal functioning of the brain and is the result of external force to the head. It is the most common type of traumatic head injury, and it is common especially in contact sports and within military personnel. Mild TBI typically causes no clear structural changes to the head, but it can induce persistent clinical symptoms, as well as microscopic pathological changes to the brain that may eventually lead to neurodegeneration and increase the risk for several diseases. Mild TBI is a risk factor for several neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and chronic traumatic encephalopathy. The primary objective of this study was to develop a repetitive mild TBI mouse model for future research purposes in the field of head trauma and neurodegeneration. The injury was induced as a closed head injury with an electromagnetic impactor. Literature and pilot experiments were used to define the parameters of the impactor required to induce a brain injury of desired severity. The characterization criteria of the mild TBI model considered the criteria used to define human mild TBI, as well as long term effects often reported after repetitive mild TBI: neurodegeneration as tau protein related pathology, neuroinflammation, and memory deficits. The secondary objective of this study was to tentatively test a prolyl oligopeptidase (PREP) inhibitor on the behavioral and histological effects of mild TBI. The functioning of the mild TBI model was studied by histopathological and behavioral assessments. After baseline behavioral assessment and repetitive (1 injury every 24 hours altogether 5 times) mild TBI inductions, the mice were monitored for approximately 3 months, during which several rounds of behavioral tests were performed. Barnes maze and novel object recognition tests were used to assess memory functions, and locomotor activity test was used to assess general locomotor activity. After euthanasia, brain histopathology was performed to study the amount of tau protein and the level of neuroinflammation. Due to the low number of animals in the study, the results are directional and need to be confirmed in subsequent studies. The histopathology showed greater amount of neuroinflammation and tau protein in the brains of injured mice, but statistical evaluations could not be made. Memory functions were slightly worse in the injured mice compared to controls, but significance of the results is unclear. Locomotor activity was not influenced by the mild TBIs. PREP inhibition treatment increased the locomotor activity of the mice, but the significance is unclear. The mild TBI model seems promising and the characterization criteria were partially met. The results of the study need to be verified in subsequent studies with a greater amount of animals. The model developed here can be used to study the involvement of head trauma in neurodegeneration, as well as treatment alternatives to changes caused by mild TBIs. As there currently are no curative treatments to neurodegenerative diseases, research regarding neurodegeneration and its risk factors is highly important.
Subject: mild traumatic brain injury
neurodegeneration
neuroinflammation
tau protein
memory deficits


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Anttila_Emmi_tutkielma_2021.pdf 1.871Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record